从静态改性到动态响应调节，国际医疗器械展共探生物医用钛材料的先进表面工程
2023-07-28
发达国家和世界知名体内植入物产品供应商都非常重视医用钛合金的研发工作，推出了一系列新的医用钛材，包括具有生物活性的钛合金仿生材料，在医用钛合金材料的表面处理方面也做了很多专利性的设计与开发，赋予医用钛合金材料更好的生物活性以满足人体的生理需要。
近期，厦门大学林昌健教授课题组和解放军总医院唐佩福教授课题组在科爱创办的期刊Bioactive Materials上联合发表综述文章“生物医用钛材料的先进表面工程：从静态改性到动态响应调节”。针对医用钛材料作为植入体在骨、齿科修复、替代已广泛应用，但仍嫌生物活性不足，其临床植入失效或翻修比例仍然较高，亟需进一步提升钛材料的生物活性。该论文从常规表面改性技术和动态响应表面出发，详细总结了钛材料先进表面工程及其生物医学应用的最新研究进展，并指出医用钛材料表面工程临床转化的新机遇及挑战。
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研究内容简介
钛及其合金因具有优良的耐腐蚀性、较低的机械模量和优异的生物相容性已成为骨、齿植入体的首选材料。然而一般机械加工成型的钛表面呈生物惰性，难以与骨组织形成良好的骨性结合，常诱发临床上植入失效，给患者带来痛苦和经济负担。当前表面改性仍是提升医用钛生物活性、加快愈合修复、防止种植体失效的最有效策略。通过各种表面设计、纳－微米制造、表面改性等手段，在医用钛表面构筑具有精确尺度的纳－微米多级结构及特定的物理化学特性，以获得具有优异综合特性的新一代生物材料，已成为共识。大量的多学科综合研究表明，医用钛材料的生物相容性和生物活性强烈地依赖于宿主组织与生物材料表面间的相互作用。表面化学组分、表面结构、表面能、表面亲疏水性、粗糙度等均可不同程度地影响细胞和材料的相互作用，进而控制细胞在植入材料表面的生物响应。该文从常规改性方法和动态响应两方面详细综述医用钛表面功能化构建方法及在骨修复应用中的最新研究进展（图1）。
图1：钛表面常规改性方法和动态响应表面。
一、常规改性方法
根据材料表面形成机制和改性方式，常规改性方法主要可分为机械、物理和化学三种方式。机械方法包括喷砂、切削和抛光等。其中，喷砂是目前最常用的一种改性方法。钛表面通过喷砂处理可形成不规则的微米级结构，但喷砂处理难以形成多级结构，并存在表面砂粒残留导致细胞毒性等问题。物理方法可分为等离子体浸没注入、沉积（PIII&D）及热喷涂等。PIII&D可将非金属元素和金属元素注入钛表面，进而形成特定的表面功能。非金属元素（如N和O）能提高表面的耐蚀性、耐磨性和成骨细胞生物活性，金属元素（如Ca，Ag和Zn）则赋予表面特定的抗菌活性和成骨活性。热喷涂主要有等离子喷涂、高速氧燃料喷涂及冷喷涂。等离子喷涂和高速氧燃料喷涂能将羟基磷灰石（HA）等生物陶瓷喷涂在钛表面，进而提高其生物活性，但过高的喷涂温度可能导致HA涂层的相变，其结晶度和结合力有待改善，而冷喷涂则能极大降低喷涂温度，显著提高HA涂层的结晶度，适用于制备对氧和温度敏感物质的涂层。
化学方法主要有酸刻蚀，碱热处理，电化学方法（阳极氧化，微弧氧化，电化学沉积和电泳沉积），生物化学方法（化学共价固定生物分子和层层自组装）等。酸刻蚀能在钛表面形成微纳米多孔结构，通常与喷砂处理相结合，经喷砂和酸刻蚀改性的钛种植体已成功应用于临床。碱热处理的钛表面通常可形成网络多孔结构的钛酸钠膜层，该膜层可与骨组织形成直接结合，已实现较大规模的临床应用。电化学阳极氧化可在钛表面制备规整的TiO2纳米管阵列，TiO2纳米管的管径、晶型和形貌等因素强烈影响成骨细胞和间充质干细胞的增殖、分化和矿化功能，可望进一步优化TiO2纳米管的理化性质及对细胞活性的调控。微弧氧化可在钛表面形成类似“火山口”的微米级形貌，在制备表面氧化钛膜层过程，通过在电解液中添加Ca和P等元素可形成含Ca和P等元素掺杂的氧化物膜层，提高成骨细胞的生物学功能。电化学沉积是可控制备HA和磷酸八钙（OCP）等生物陶瓷膜层的理想方法，通过在电解液中添加胶原等有机组分，则能形成有机/无机杂化的微/纳米仿生膜层，进而满足细胞生长所需的多尺度和多组分要求。相比电化学沉积，电泳沉积在制备HA等涂层具有更快的沉积速率和更厚的膜层范围。化学共价固定生物分子通常需要特定的偶联分子（如硅烷和多巴胺等）将生物分子固定在钛表面。该方法可在材料表面共价结合特定功能的一种或多种生物分子，实现材料表面的多功能化修饰，但材料表面的生物分子须达到合适的固定量才能发挥预期的功能（图2）。层层自组装则利用静电、氢键和疏水等相互作用在钛表面构建多层薄膜，该方法能实现多糖、蛋白和药物等组分的表面装载和释放，进而有效调控表面生物活性。
此外，结合上述处理方法在钛表面构建仿生微/纳米复合结构成为研究的关注点之一。微/纳米结构具有与天然细胞外基质相当的多尺寸特征，可通过微米和纳米结合的多维度调节细胞膜表面的蛋白和受体引发的信号通路。此外，微/纳米TiO2结构表面修饰生物活性陶瓷和生物大分子可为细胞提供生长所需的有利组分。总之，表面微/纳米复合结构可满足骨—种植体相互作用所需的多尺度和多组分要求，具有良好的临床转化前景。
图2：（A）钛表面通过CuAAC-SB方法点击固定多肽。（B）种植体在体内感染模型下的骨修复。（C）钛表面引发的ATRP聚合并固定生物分子的示意图。
二、动态响应表面
近年来，生物材料表界面的研究着力于构建能刺激细胞、组织产生特殊应答反应的智能生物材料。其中，能接收外界环境刺激信号并产生相应物理化学性质和功能状态变化的动态响应表面成为生物医学研究领域关注的焦点之一。构建动态响应表面的目的在于实现细胞和组织的动态调节，满足特定的功能和应用需求。根据不同的信号源，常见的动态响应可分为环境刺激信号和生理刺激信号。环境刺激信号有光、X射线、电场、压电、超声以及磁场和电磁场等，而生理刺激信号则包括pH和酶。在环境刺激信号调节方面，基于TiO2的光催化或外加涂层的光响应性，光能调控钛表面的药物释放动力学、光热/光动力杀菌以及促进间充质干细胞的成骨分化。低剂量X射线能促进体外成骨细胞的分化和矿化，此外X射线还可触发药物释放以及构建X射线激发发光化学成像用于监测植入体表面的细菌感染。电场可直接刺激钛表面的间充质干细胞的Ca2+离子胞内转运进而调节细胞的增殖和分化，此外电场通过刺激钛表面修饰的导电聚合物膜层，能实现“开-关”调节表面的成骨、抗菌和药物释放功能。压电调节则是通过在钛表面引入压电涂层，输出压电信号进而调控钛表面的成骨和抗骨肿瘤等功能。超声可改变细胞膜的通透性进而促进成骨细胞的增殖与分化，此外超声也可刺激钛表面装载药物的释放进而影响细胞的生物活性。磁场除调控具有磁响应纳米药物载体的释放动力学，还能直接调节成骨细胞在钛表面的黏附、增殖和分化等行为。在生理刺激信号调节方面，pH调节通常是基于化学基团的质子化和去质子化、pH敏感化学键和pH诱导的纳米粒子溶解效应，调控钛表面的药物释放进而调控杀菌和抗骨肿瘤等功能。酶则能特异性作用于表面沉积膜层的某个成分位点进而调节钛表面的药物释放动力学或促进成骨细胞和巨噬细胞的相互作用（图3）。
国际医疗器械展意识到，动态响应表面能在时间和空间维度调节细胞和组织在生长和修复过程中的动态过程，满足不同阶段的生物学功能调控需求。
全球高值医用耗材市场规模成长迅速，医用材料及部件受下游应用市场需求增长，或将迎来市场元年， 国际医疗器械展特设材料，部件和加工设备专区，品类范围广。
图3：（A）钛表面的核酸酶降解膜层示意图。（B）种植体在体内感染模型下的酶促发降解修复过程。（C）钛表面碱性磷酸酶引发的成骨细胞和巨噬细胞的动态调控示意图。
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三、展望
钛合金作为当前最主流的生医材料之一已得到广泛的临床应用，仍需进一步优化其生物力学性能和化学稳定性，发展先进的表界面构筑和修饰技术。该文最后从新型医用钛基合金、生物分子化学修饰及骨细胞—种植体表面相互作用机制的调节等三个层面进行展望，为发展更先进的表界面工程提供新的思路和策略，助力构建满足临床需求的高生物活性和优良生物相容性的医用钛种植体。
文章来源：BioactMater生物活性材料
