近日来自美国麻省理工学院的Ellen T. Roche研发了一种基于硅树脂的生物粘合剂——BioAdheSil，旨在在界面两侧提供强大的附着力，促进不同基底(即有机硅器件和组织)之间的粘合。该粘合剂的设计主要集中在两个关键方面：湿组织粘附能力和基于组织浸润的长期整合。实验结果表明，BioAdheSil优于商用胶粘剂，并且在大鼠中没有引起不良反应。BioAdheSil为将硅胶设备粘附到湿组织提供了实用的工具，包括长期植入物和经皮设备。医疗器械行业展览Medtec China 了解到，相关论文“A Tunable Soft Silicone Bioadhesive for Secure Anchoring of Diverse Medical Devices to Wet Biological Tissue”于2023年10月22日发表于杂志《Advanced Materials》上。

硅胶因其与组织和体液的相容性而广泛应用于医疗设备中，使其成为植入物和可穿戴设备的通用材料。为了有效地将有机硅设备粘合到生物组织上，需要一种可靠的粘合剂来创建一个强大而持久的界面。因此，BioAdheSil是通过将软硅低聚物与硅氧烷偶联剂和吸收剂混合配制而成，用于将疏水硅胶装置粘合到亲水生物组织上。可生物降解吸收剂的加入消除了地表水并控制了孔隙率，而硅烷交联剂提供了界面强度。随着时间的推移，BioAdheSil通过酶降解从非渗透性转变为渗透性，创造出一种有利于细胞迁移和组织整合的多孔结构，有可能实现长期黏附。在本研究中，作者通过气管支架和左心室辅助装置(LVAD)线等应用来展示其功能。

1. 胶粘剂配方及机理

不同生物组织和硅酮医疗器械之间的粘合可以使广泛的医疗保健应用受益(图1a)。开发一种硅对组织粘合剂的方法，称为BioAdheSil，涉及铂催化的有机硅前体(聚二甲基硅氧烷，PDMS或Ecoflex)和硅氧烷偶联剂。选择有机硅前驱体是因为它能够与医疗设备表面上的有机硅相结合硅氧烷偶联剂与硅烷交联剂(即三乙氧基乙烯基硅烷，TEVS)共聚成硅酮聚合物网络，这在水的存在下产生硅烷醇基团(Si-OH)(图1b)。同时，粘合剂基体中的硅烷交联剂(即三乙氧基(3-异氰基)硅烷，TEPI)与组织表面形成共价键，在组织侧形成三乙氧基硅烷基团，然后硅烷基团在水合环境中水解成硅醇。接下来，来自组织和有机硅的硅醇基团结合凝结并形成硅氧烷键，产生水作为副产物(图1b)。

图1 概述及粘接机理

图2a中的ATR-FTIR(衰减全反射傅里叶变换红外光谱)证实了硅醇(Si-OH)基团缩合成硅氧烷(Si-O-Si)的界面粘附机制。图2a中的FTIR光谱提供了以下波数峰分配:3374 cm^-1:对应于相关O-H的拉伸振动，其强度随着固化时间的延长而降低(从0到7)，表明-OH组在固化过程中有所降低(图2b)。787cm^-1:表示Si-O的弯曲振动，其强度也随着固化时间的延长而增加(图2c)。

2. 最佳粘合剂的设计和性能的表征

硅烷交联剂(TEVS和TEPI)的浓度对生物胶粘剂的界面强度起着至关重要的作用。通过在硅酮基质中改变0.5至1.5%的浓度来评估界面交联，并使用搭接方法对水合组织模拟物(特别是胶原蛋白片)进行测试。当浓度为1.5%时，BioAdheSil的最大交联强度为143±9 kPa(图2d)。当浓度超过1.5%时，固化时间明显延长。BioAdheSil的抗拉强度范围为600-1000 kPa，伸长率可达900%(图2e)。表面水的清除是避免界面粘结结垢的关键。为了解决这个问题，探索了通过淀粉和卡波姆等吸水剂对界面水的吸收。在湿胶原片上进行的搭接剪切试验确定了最佳吸水性添加剂的用量(图2f、2g)。

图2 最佳交联的粘附机制、设计和表征

为了研究吸水剂在潮湿条件下的行为，在将样品暴露在24小时不同水化水平(包括水分和完全浸没)的潮湿环境之前和之后进行了剪切粘结强度测试。令人惊讶的是，随着时间的推移，界面粘附力随着水化程度的增加而增加(图2h)。在固化之前，BioAdheSil是一种粘性聚合物材料，可以通过定制设计的涂覆器或导管注射以保形方式应用于组织和设备表面。实时流变学研究验证了其粘性，如图2I所示。固化前的储能模数(G’)低于损耗模数(G’’)，但当交联开始时则相反，表明从粘性液体转变为弹性固体。如图2J和2K所示，交联基质在10分钟内达到完全强度，胶凝时间不到3分钟。吸水剂或防水剂的加入对胶粘剂的储能模数或胶凝时间没有显著影响。

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在确定了交联剂和添加剂的最佳浓度后，用两种不同的机械测试方法评估了BioAdheSil对湿猪皮的粘合强度。T-剥离试验根据ASTM F2256-05测量拉伸载荷下的界面韧性，而搭接剪切法根据ASTM F2255-05测量拉伸载荷下的界面剪切强度(图3a)。如图3b和3c所示，BioAdheSil可提供800至1150 J m^-2的界面粘接能量范围，以及70-100 kPa的硅胶与水合猪皮之间的剪切粘接强度。

3. 与商用胶粘剂相比，BioAdheSil具有比有机硅更好的粘附性

评估了BioAdheSil和几种商用组织粘合剂与化学稳定材料(如纤维素)和化学惰性材料(如硅胶)的粘合能力。评估是使用搭接剪切、90度剥离和针刺附着力测试进行的，如图3d所示。与Dermabond、DuraSeal、BioGlue和Tisseel粘合剂相比，BioAdheSil在除搭接剪切测试之外的所有测试方法中应用于化学稳定的纤维素基材时，显示出比Dermabond、DuraSeal、BioGlue和Tisseel粘合剂更好的粘合性能(图3e、3f和3g)。BioAdheSil提供与Dermabond和BioGlue相当的剪切强度。当在硅胶等化学惰性材料上进行测试时，BioAdheSil显示出比Dermabond和BioGlue更强的粘合强度，后者的粘合强度降低了一半或更少。在硅胶衬底上进行测试时，BioAdheSil的剪切强度是Dermabond的四倍，粘合强度是Dermabond的三倍，剥离力是Dermabond的七倍。这种优势在图3e、3f和3g中很明显。

图3 商业粘合剂与BioAdheSil在不同基材上的粘接强度对比

4. 用于将各种材料粘附到各种基材上的平台

高界面韧性、强剪切键合和快速固化的优势使其适用于各种组织和合成器件材料。BioAdheSil粘附在一系列生物材料上进行测试，例如表皮，皮下组织，内膜，外膜，心内膜，心肌和心包，以及各种工程基质，包括聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)，聚酰亚胺，热塑性聚氨酯(TPU)，硅胶，纤维素和涤纶(如图3h和3i所示)。

5. 生物胶粘剂的体内生物相容性试验

将预固化的BioAdheSil贴片(含30%淀粉和不含淀粉)植入大鼠模型的背部皮下，持续4周，以研究粘连材料的体内生物相容性(图4a)。为了进行组织学分析，植入了预固化粘合剂。组织学评估显示，在植入4周后，淀粉和非淀粉样本都没有引起不良反应或炎症反应(图4b)。在4周时，两种类型的种植体都显示出纤维包膜的形成，与30%淀粉基BioAdheSil相比，非淀粉植入物的包膜厚度略高，但并不明显(图4c和4d)。此外，通过使用抗CD68抗体进行免疫组织化学分析来评估外源性炎症反应，以评估BioAdheSil的体内生物相容性。生物标记物CD68的免疫组织化学(IHC)染色由促炎症细胞(巨噬细胞和单核细胞)表达，如图4e所示。用兔重组多克隆抗CD68抗体进行免疫组化染色。在距BioAdheSil植入部位约4 cm处取同一组大鼠的健康组织作为阴性对照。在健康组织(图4f)、非淀粉BioAdheSil(图4g)和30%基于淀粉的BioAdheSil(图4h)这三组中，IHC染色在大部分组织中无法区分，所有三组中都有一致浓度的总细胞显示炎症细胞染色阳性。值得注意的是，在植入物和周围组织之间的界面上，以及在植入物本身内，观察到没有CD68细胞。

图4 BioAdheSil的体内生物相容性

6. 预防植入性呼吸道支架的移位

医疗器械行业展览Medtec China 认识到气道支架是一种医疗设备，用于在患有气管狭窄、支气管狭窄、气道瘘或肺癌等疾病的患者中保持呼吸道的开放和保持通畅(图5a)。评估了BioAdheSil在固定三种商用硅胶支架中的有效性:Bonastent, Dynamic支架和Dumon支架(图5b)。在测试支架的栓系之前，使用搭剪测试测量了新鲜气管组织与硅酮基板的粘合，发现粘合强度在20-65 kPa之间(图5c)。为了评估硅胶支架的粘附性，每个硅胶支架都被植入匹配大小的离体猪气管中。然后使用5-Fr导管在整个支架-气管界面应用Bioadhesive粘合剂。通过测量抗迁移力来评估BioAdheSil对支架的固定效果，该抗迁移力通过将支架移位20mm并测量气管与支架之间的摩擦力来确定(图5d)。平均而言，与未添加bioadhesive相比，Dumon支架的抗迁移力增强3.5倍，Bonastent支架的抗迁移力增强4.5倍，Dynamic支架的抗迁移力增强3倍(图5 e)。为了评估BioAdheSil符合几何间隙的能力，使用三种不同尺寸的新鲜气管进行了实验:紧贴合，宽松贴合和不贴合的较大尺寸。在所有情况下，用BioAdheSil填充界面间隙以确保完全覆盖。然后使用微计算机断层扫描(µCT)对植入和不植入bioadhesive的支架进行成像，重建数据如图5f所示。使用ImageJ对界面间隙区域(红色部分)进行了量化，结果显示使用BioAdheSil时界面间隙可以忽略不计或没有间隙。生物胶粘剂涂层不会影响商用硅胶支架的材料性能，在内径位移高达50%的径向压缩测试中，压缩力测量(挠曲力)证明了这一点(图5h和5i)。值得注意的是，这些支架的机械性能与气管的机械性能有很大的不同。

图5 用于植入式硅胶装置的生物胶粘剂

7. 提供粘接屏障，防止经皮装置出口处的细菌感染

左心室辅助装置(LVADs)可显著提高此类患者的存活率和生活质量。然而，多达40%的LVADs患者面临传动系统感染，以传动系出口部位周围的微生物定植和炎症为标志，对机械循环支持构成严重担忧(图6a)。为了评估BioAdheSil作为保护传动系统的治疗方法，设计了一个模拟皮肤-传动系统连接处的定制设置，使用皮肤活检打孔器在皮肤上切开插入传动系统，并在表皮侧的中心孔上涂上粘合剂，将LVAD传动系统固定在猪皮肤上，如图6b所示。安装装置固定在机械测试仪上，传动系统受到向上拉拔，并记录拉拔力。BioAdheSil显示，当传动系统的硅胶部分粘接在猪皮上时，其拉脱强度为21±2 N，当丝绒区域(织物层)粘接时，其拉脱强度为32±4 N(图6c)。为了比较BioAdheSil与现有商业粘合剂的性能，选择了不同范围的粘合剂，代表不同的交联化学物质和临床适应症，包括造口护理，心脏手术，腹部修复和局部治疗。在测试的胶粘剂中，只有Biglue、Coseal、Dermabond、Liquiband和BioAdheSil的附着力比阴性对照(未使用粘合剂)明显更强，如图6d和6e所示。只有BioAdheSil, Dermabond和Liquiband被发现完全抵抗染料，这是水和潜在微生物渗透的代表(图6f)。BioAdheSil具有1.5倍的附着力和相当的耐水性，同时具有弹性，可以在传动系统和组织之间的界面上更好地释放应变,提出的策略包括在皮肤上使用非淀粉生物胶粘剂，并在真皮以下几毫米的深层组织隧道中使用淀粉基生物胶粘剂，如图6g所示。生物胶粘剂中淀粉的存在会导致酶降解，从而产生一种多孔材料，这种材料可能会促进成纤维细胞的生长，并通过细胞迁移形成更强、抗感染的胶原蛋白。将Bioadhesive与淀粉降解酶α-淀粉酶在体外培养，形成孔径达245±78µm的基质(图6h)。

图6 用于经皮硅胶装置的BioAdheSil

总之，BioAdheSil是一种基于硅酮的生物粘合剂，是一种用于改善硅酮医疗器械与生物组织结合的新材料。它使用疏水前体来创建防水键，辅以吸水和可生物降解的填料，作为水分缓冲。这种独特的材料设计在粘接组织和硅胶设备时提供了卓越的耐用性，同时有效地抵抗水分和体液，否则随着时间的推移，粘合剂会变差，并探讨了不同交联剂和吸水材料对有机硅基质与组织黏附的影响。BioAdheSil在粘附强度方面优于商用粘合剂，在4周的植入期内不会引起不良宿主反应，并通过酶降解转化为多孔界面来促进细胞迁移。此外，由于其疏水性，BioAdheSil在固定LVAD传动系统方面表现出强大的粘附性能，并可作为生物膜迁移的屏障。

文章来源：

https://doi.org/10.1002/adma.202307288