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0 引言

中国医疗器械博览会了解到，抗菌一直是人们需要面对的一项艰巨挑战，目前常用的抗菌试剂多为天然抗生素以及在其基础上经过化学加工合成的半合成抗生素如青霉素类和头孢菌素类等药物，还包括小分子化学药物如磺胺类、硝基咪唑类和喹诺酮类等。然而，这些抗菌药物的长期使用容易引起细菌耐药性的产生，进而导致细菌源性的传染性疾病更加难以控制^[1]。基于此，寻找非抗生素的抗菌材料治疗耐药菌迫在眉睫。金属纳米材料作为新兴的纳米生物材料，具有良好的抗菌性和生物相容性，并且其中的金属纳米颗粒可以作为生物活性分子参与正常的细胞活动，如在伤口愈合的早期阶段，银纳米颗粒（silver nanoparticles，AgNPs）显示出优异的抗菌和抗炎特性，可以防止伤口恶化；在炎症期和增殖期，AuNPs可以发挥抗炎和抗氧化作用，促进组织再生；CuNPs主要参与与血管生成相关的信号分子的调控^[2]。因此，金属纳米材料可以有效杀灭多重耐药菌，其中的金属纳米颗粒更是在抗炎和促进伤口愈合等方面具有不可替代的作用。基于此，本文对金属纳米材料的抗菌机制以及金、银、铜、铁、铂、钯和镓纳米材料的研究进展及其在抗菌领域的应用现状进行了概述，旨在为使用金属纳米材料抗菌提供参考。

1  金属纳米材料的抗菌机制

金属纳米材料对大多数细菌都具有杀伤作用，其抗菌机制主要包括以下5点^[3]。（1）物理接触和细胞膜破坏：金属纳米颗粒通过与细菌的物理接触如范德华力和静电相互作用等，可以直接破坏细菌细胞膜，导致细菌的重要细胞成分失活和细菌死亡。（2）释放金属离子和配体：一些金属纳米材料如金属有机骨架可以在其生命周期中释放金属离子和配体，这些金属离子可以破坏细菌的细胞结构，干扰细菌的正常功能，从而导致其死亡^[4]。（3）氧化应激：金属纳米材料可以产生活性氧自由基，这些自由基可以导致细菌细胞的氧化损伤和死亡，该机制在光催化抗菌应用中特别有效。（4）光热效应：某些金属纳米颗粒如AuNPs在特定波长的光照下可以吸收光能并转化为热能，导致细菌细胞温度升高，从而杀死细菌，该方法具有较好的选择性和较低的不良反应。（5）协同效应：金属纳米材料可以与其他抗菌方法结合，产生协同抗菌效果，如金属纳米颗粒可以增强抗菌肽的抗菌活性，或通过光热效应和抗菌肽的协同作用，进一步提升抗菌效果。

近年来，随着金属抗菌纳米材料被广泛关注，越来越多无机纳米颗粒被发现具有类似酶的活性，如Fe₃O₄、CuO和ZnO等均已被报道可显示出过氧化物酶、超氧化物歧化酶、过氧化物酶、氧化酶、过氧化氢酶或脱氢酶样活性。这些纳米酶会参与生物过程，扰乱细菌生长及其新陈代谢，与天然酶相比，纳米酶对不同底物的催化选择性有限，这可能导致其杀伤选择性较差，因此，在某些细菌菌株中模拟特定酶的纳米酶的鉴定可能是克服这一限制的有效策略。此外，光敏纳米材料如过渡金属氧化物和贵金属纳米颗粒，可以催化多种氧化物质在光照下进行光动力消除细菌。这些金属纳米材料虽然很少用于临床，但其可以广泛应用于环境中，以防止细菌生物膜形成并表现出持久的抗菌作用。

2  金属抗菌纳米材料的分类

2.1  金纳米材料

在具有抗菌功能的金属纳米材料中，金纳米材料因其具有高抗病原体功效和优异的生物相容性而被广泛用作抗菌和抗病毒药物。金纳米材料作为抗菌剂的优点：（1）基于金本身的化学惰性，金纳米材料具有优异的生物相容性和对环境的低毒性；（2）金纳米材料表面易于修饰；（3）金纳米材料诱导细菌耐药性的频率较低^[5]。基于此，金纳米材料在抗菌方面具有广阔应用前景。Ndugire等^[6]用硫脲与D–麦芽糖对AuNPs进行修饰，结果发现，该纳米颗粒对哺乳动物细胞无毒，对革兰阴性菌和革兰阳性菌具有广谱抗菌性，其还可以克服铜绿假单胞菌的多种耐药机制。Wang等^[7]发现当AuNPs粒径＜2 nm时，无需修饰即可达到与AgNPs相似的抗菌效果。虽然金纳米材料能够用于抗菌领域，但其价格昂贵且在未经修饰时其抗菌效果比银差等缺点，进一步限制了其应用。

2.2  银纳米材料

银作为广谱的抗菌材料，受到了广泛的研究和应用，其通过与病毒包膜和病毒表面蛋白相互作用，阻断病毒渗透进入细胞的途径，并与病毒基因组和病毒复制因子相互作用使病毒失活。而AgNPs由于抗菌和杀菌效果优异，现在广泛应用于日常杀菌中，如一些手术刀的表面常覆盖一层AgNPs涂层达到杀菌效果，而AgNPs口罩、AgNPs创可贴和AgNPs抗菌喷雾在日常生活中的应用则更为广泛。Cao等^[8]将卟啉通过自组装制备了银纳米团簇–卟啉复合物，其结构为Ag₉-AgTPyP，该纳米材料在可见光下即可具有极强的杀菌性能，此外，含有Ag₉-AgTPyP的薄膜对超级耐药菌具有良好的杀伤作用。Xiong等^[9]构建了一种由溶菌酶、支链聚乙烯亚胺和银离子自组装而成的酶–银聚合物纳米复合材料，该材料与传统的银基制剂相比，在不同pH值、高盐和高温下均具有更高的稳定性，并且与单纯酶–银的混合物相比，该纳米材料则表现出更强的杀菌活性。

除了AgNPs，氧化银、过氧化银和硫化银等材料也具有较强的抗菌活性，其抗菌机制被认为是其降解产生的银离子所致，包括银离子引起的氧化应激对病原微生物的细胞蛋白、脂质和DNA造成损伤等^[10]。Xu等^[11]使Ag₂O₂ NPs通过原位氧化在超薄沸石咪唑酯骨架-67（zeolitic imidazolate framework-67，ZIF-67）纳米片上生长，构建了一个多功能ZIF-67@Ag₂O₂纳米材料，具有pH响应、自生成过氧化氢以及与化学动力学疗法协同抗菌的功能。该纳米材料在弱酸性条件下可以同时产生过氧化氢和银离子，并且过氧化氢通过类似芬顿反应可以转化为羟基自由基，诱导了增强化学动力学疗法的细胞内氧化应激。银纳米材料作为抗菌材料虽然具有高安全性、持久性和广谱抗菌性的优点，但也存在一些明显的缺点和潜在的风险，如长期生物累积毒性和其长期使用后细菌可能产生耐药性等问题，这些问题仍需得到进一步解决。

2.3  铜纳米材料

铜是天然的抑菌剂，很多研究证明CuNPs抗菌机制主要是通过引起细菌细胞膜去极化以及与DNA中的结构域结合，从而降低细菌活性^[12]。而人体内含铜为100～150 mg，血清铜正常值为100～120 μg/dl，因此，铜是人体中含量第2位的必需微量元素。并且相较于银等金属纳米材料，将CuNPs应用于人体则更加安全，目前常见的铜抗菌纳米材料包括CuNPs、氧化铜、氧化亚铜、过氧化铜和硫化铜等^[13]。Li等^[14]合成了Cu-CeO₂ NPs，其通过生成活性氧自由基实现了对多重耐药菌的抗菌作用，结果发现该纳米颗粒可有效清除感染伤口组织中的细菌，从而促进伤口部位组织的再生修复。Santana等^[15]合成了绿茶-CuO NPs并研究了细胞的生物相容性和对淋病奈瑟菌的抑菌活性，结果发现该纳米颗粒对人胚胎肾293（human embryonic kidney 293，HEK293）细胞几乎无毒，此外，该纳米颗粒除了高效抑菌还可以促进HEK293细胞中凋亡和炎症相关基因的表达。Chen等^[16]以CuS NPs为材料基底，在其表面形成介孔二氧化硅后进一步修饰磺化壳聚糖，得到了新型多功能纳米材料，其不仅可以加剧具核梭杆菌的氧化应激，在体外抑制细菌生长和生物膜形成，而且还兼具促进牙槽中骨再生的功能。将铜纳米材料应用于抗菌时，具有价格低廉、安全性高和制备方便等优点，但铜纳米材料抗菌性略低于银，在杀菌时则需要更高的剂量。

2.4  铁纳米材料

铁纳米材料是一类具有抗菌性能的新型材料，由于具有广谱抗菌效果以及诱导细菌产生耐药性的频率较低，该材料在抗菌领域展现出巨大的潜力。Yang等^[17]基于晶体生长理论和受控成核方法，构建了一种基于果胶封装的铁基金属有机框架，发现其可以通过破坏菌丝线粒体，引起氧化损伤和能量代谢中断来抑制细菌生长，进而实现抗菌作用。Ying等^[18]以导电金属有机框架为载体，制备了负载铁单原子催化剂，并将其应用于光热催化抗菌治疗中，实验发现铁单原子催化剂在过氧化氢存在时催化产生大量的羟基自由基，具有极强的灭菌作用。Chen等^[19]通过铁元素替换锌元素的方法成功合成了高负载量、高催化活性和高稳定性的铁单原子催化剂。这种催化剂具有卓越的类氧化酶催化活性，能够在常温储存6个月后不出现明显的活性衰减，并展现出良好的抗菌效果，其原理可能为单原子催化中的“密度效应”，该效应导致单原子位点的本征活性发生了明显变化，从而提高了催化活性。但铁纳米材料制备过程较为复杂、成本较高，且过量或长期使用可能会对生物体产生毒性，这些问题仍需进一步研究和解决。

2.5  铂纳米材料

铂纳米材料应用于抗菌领域时，由于其强大的过氧化物酶样活性和光热转换效率，使得其在对抗细菌感染方面具有潜在的应用价值。Zhang等^[20]利用铂具有较强光热转换效率的特性，通过一步法合成了金–铂纳米点，发现该纳米点表现出强大的过氧化物酶样活性，且其在808 nm激光照射下，具有优异的光热转换效率和极强的光热稳定性，使其成为对抗细菌感染的有力工具。Zhou等^[21]基于铂纳米材料的过氧化物酶样抗菌活性，制备了一种铂纳米酶复合体的纳米杂化双网络水凝胶，这种材料能够在伤口愈合的不同阶段发挥不同的生理作用，如在伤口初期消耗葡萄糖、降低pH值以及激活过氧化物酶和超氧化物歧化酶等其他类酶活性，共同发挥抗菌作用。综上，铂纳米材料用于抗菌时，具有广谱抗菌性、长效持久和耐热无毒等优势，在抗菌领域展现出广阔的应用前景。然而，由于铂纳米材料的生物相容性比其他金属差，这可能会引发皮肤产生过敏反应，并且其生产制备成本较高，可能也限制了铂纳米材料的广泛应用。

2.6  钯纳米材料

钯纳米材料作为一种新兴的金属抗菌纳米材料，由于其具有较高的抗菌活性，极强的光热效应和良好的生物相容性，近些年来在抗菌领域备受关注。Li等^[22]制备了一种多功能单组分钯纳米片，发现这种纳米片具有广谱和高效的杀菌活性，能够对抗多重耐药细菌。此外，研究发现其内源性纳米刀效应和类过氧化物酶活性，在近红外光照射下表现出光热效应和光动力效应，在小鼠模型中几乎能够完全恢复感染伤口，并加速伤口修复。Chen等^[23]开发了含PdNPs的金属–多酚类网络，这些网络协同PdNPs的氧化酶活性和光热特性，增强对口腔多菌种生物膜相关感染的治疗效果，实验发现该材料不仅具有极强的光热杀菌效果，还具有良好的热稳定性，此外，该材料在体外抗菌实验中对链球菌突变体、粪肠球菌和白色念珠菌等均具有良好的抗菌效果。Jin等^[24]开发了一种新型的纳米酶封装的噬菌体复合物材料，其能够精确识别、黏附并杀死感染部位的细菌，研究发现该材料在酸性和过氧化氢过表达的感染微环境中，能够在近距离高效产生有毒的羟基自由基，实现感染部位的细菌清除。尽管钯纳米材料的生物相容性较好，但其长期或大量使用仍会对人体造成不良影响，此外，钯纳米材料的制备过程中需要精细控制其形貌和结构，才能确保其稳定性和预期的抗菌效果，并且如何控制其释放和分布也是一大挑战。

2.7  镓纳米材料

镓作为一种具有优异光学和生物相容性的元素，其抗菌机制主要通过干扰细菌的铁代谢来实现，其能够与铁结合，干扰细菌吸收铁的过程，从而抑制细菌的生长。此外，GaNPs还能破坏细菌的细胞膜，从而阻止其生长，Wang等^[25]制备了一种基于液态镓的纳米颗粒，其采用聚多巴胺修饰的镓纳米核作为金属离子储存器，并在表面原位还原形成GaNPs。研究发现这种纳米颗粒在近红外激光照射下表现出几乎100%的抗菌效果，对抗甲氧西林金黄色葡萄球菌感染的小鼠伤口具有优异的治疗效果。He等^[26]将具有内切葡聚糖酶和蛋白酶活性的溶壁酶负载到多孔硅纳米载体上，利用多巴胺的附着能力将镓离子螯合并组装在多孔硅载体的表面，研发了一种可视化的镓-溶壁酶整合抗菌剂。研究发现这种复合物能够直接作用于真菌性角膜炎，通过去除病原体和促进角膜愈合来治疗感染，具有极强应用价值。尽管镓纳米技术在抗菌领域的应用展现出巨大潜力，但仍需进一步解决其长期安全性和生物降解性问题。此外，优化镓纳米材料的制备工艺，以提高其稳定性和抗菌效率，也是未来研究的重要方向。

3  金属纳米材料在抗菌领域中的应用

3.1  喷雾

由于喷雾具有方便快捷等特性，而金属纳米材料具有安全性高、稳定性强和抗菌持久等特性，因此，金属纳米材料在喷雾方面的应用最为广泛，如上海沪正实业有限公司生产的银离子溶液，具有极高的安全性，甚至可以直接饮用而不会产生毒副作用^[27]。欧之萌（武汉）国际贸易有限公司研发了一种电解制备低浓度纳米银抗菌喷雾剂，其抗菌稳定性好，可以在3 min内杀灭99.99%的细菌，杀菌效果可以持续1个月左右^[28]。甘肃谷硕纳米农业科技有限责任公司制备了一种针对三线镰刀菌的CuNPs抗菌剂，其主要由面心立方结构铜和氧化亚铜组成，当抗菌剂质量浓度为1×10⁴ g/ml时，其抗菌率可达到100%^[29]。Hu等^[30]通过将巨噬细胞膜涂覆在超声催化的纳米钛酸钡表面制备了一种靶向细菌的纳米喷雾，其可针对感染区域快速产生活性氧杀死多种细菌，为细菌靶向纳米喷雾的设计提供了新思路。

3.2  凝胶材料

凝胶是一种特殊的分散体系，由高分子在一定条件下互相连接形成的空间网状结构，其结构空隙中充满了作为分散介质的液体。相较于金属纳米喷雾，采用水凝胶载金属纳米材料可以使产品具有更多的功能，如水凝胶可以同时负载亲水或疏水的多种杀菌物质，其还可以黏附在皮肤表面持续杀菌^[31]。如江西金思康药业有限公司研制出了一款含有AgNPs的妇洁私护抑菌凝胶，该产品对致病微生物如大肠杆菌和铜绿假单胞菌等都有强烈的抑制和杀灭作用，对引起性传播疾病的淋球菌和沙眼衣原体也均有极强的杀灭作用，在治疗生殖道感染相关疾病时表现出杀菌、消炎和修复的效果^[32]。Li等^[33]将梭形氧化锌纳米棒掺入羧甲基壳聚糖中，制备了一种可注射水凝胶，其在42、26℃下均显示双向溶胶–凝胶转化，即在注射时呈溶胶状态，温度降低后则变为凝胶黏附在皮肤表面，以创造无菌的微环境，促进伤口组织修复。Butler等^[34]在光热剂聚多巴胺纳米颗粒表面原位生长CuNPs，并载入聚乙烯亚胺与果胶的水凝胶基质中，该纳米材料实现光热与CuNPs协同抗菌作用，可在极短时间内杀灭大量细菌，该光热协同抗菌也为凝胶抗菌的设计提供了新思路。

3.3  纳米涂层材料

一般来说，纳米涂层通过生物化学反应、活性氧的产生或离子释放来发挥抗菌作用。相较于传统抗生素，将金属纳米材料应用于纳米涂层的应用范围更广，且不易产生耐药性。常见的纳米涂层包括银纳米涂层、铜纳米涂层和氧化锌纳米涂层等，其中银纳米涂层常应用于牙体表面以及手术刀等医疗设备的表面涂层中，氧化锌纳米涂层则常应用于整形外科或牙科植入物。Wang等^[35]利用多巴胺–银纳米复合物构建涂层以实现医疗器械的抗菌作用，并通过系统研究在不同pH条件下多巴胺–银纳米复合物的结构差异，结果表明，在酸性条件下制备的纳米材料均匀且银含量较高，而在中性和碱性条件下则会形成明显的核-壳结构，经抗菌实验和成骨实验表明，纳米颗粒在有效抗菌同时对种植体周围的软组织愈合和骨形成效果最好。综上，将金属纳米材料制作为涂层后，可将涂层包覆于多种医疗设备中以实现持久高效的杀菌效果。

3.4  纺织材料

金属纳米材料由于具有稳定性高和可持久杀菌等特性，可以应用于手术衣、口罩和手套等领域。Zhao等^[36]利用三(2-羟乙基)异氰脲酸酯合成了含磷和氮的阻燃溶解性纤维织物，并在其表面吸附铜离子，然后还原为CuNPs，制备了同时具备抗菌与阻燃功能的纺织材料。Dang等^[2]发现金属纳米纤维具有良好生物相容性，将其以创可贴等形式应用于细菌感染部位，可抑菌并愈合创伤部位。基于此，金属纳米材料可在抗菌领域广泛应用于纺织纤维等方面。

4  结语与展望

近些年来，抗菌剂的研发以及口罩、抗菌喷雾和凝胶等医用抗菌材料的制备研究受到广泛关注，金属纳米材料也被证明是有效的抗菌材料，解决了抗生素导致的耐药菌难以清除的问题。金属纳米材料的有效性大多取决于纳米颗粒种类、粒径大小和浓度等，其抗菌效果随着纳米颗粒粒径的减小与浓度的增大而增强。金属纳米材料相较于有机纳米抗菌剂，其稳定性、持久性更强，可以实现长效抗菌，将其应用于抗菌领域时，由于其制备简便和成本较低等优点，在制成喷雾凝胶、医疗器械、纤维织物和抗菌涂层时具有很高的应用范围。本研究概述了当前常见的7种具有抗菌作用的金、银、铜、铁、铂、钯和镓纳米材料，这些金属纳米材料对抗生素耐药菌具有良好的广谱杀菌功效，但与抗菌肽等有机抗菌材料相比，其往往需要更高的剂量才能达到相同的抗菌效果。此外，虽然金属纳米材料对人体具有较高安全性，但过量摄入仍会出现腹痛、恶心和呕吐等不良反应，长期过量使用还可能出现金属中毒现象。基于此，未来应用金属纳米材料抗菌时，应着重考虑如何在实现杀菌的同时减少金属纳米材料的使用剂量，以及如何提高金属纳米材料的安全性，如通过进一步减小纳米颗粒粒径，增大其与细菌接触的表面积，采用光热、声动力联合抗菌等方式或对纳米材料进行修饰，使其更加精准靶向到细菌富集部位从而减少用量，以保障健康安全，提高生活质量。

文章来源： 国际生物医学工程杂志

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