医用密封胶属于生物医学工程材料范畴。医用密封胶使用前一般是以液体状态存在，使用过程中变为凝胶，最终起到黏结创面、止血、防堵漏、防渗液、防粘连等作用。当前已有多种医用密封胶产品已应用于临床，如：天然成分密封胶（纤维蛋白类胶）、半合成胶（明胶及白蛋白类胶）、全合成胶（丙烯酸酯类和聚乙二醇类胶）。上述几类医用密封胶各有各的优缺点。如：纤维蛋白类密封胶具有良好的生物相容性且易被人体吸收，但其力学性能（黏结强度）低；而全合成的丙烯酸酯类具有良好的黏结强度，但是具有一定的毒性。这类产品虽然现在已应用在临床上，但是实际使用过程中还存在一定的局限性。本文综述了现有医用密封胶的种类、黏结（或成胶）机制、以及临床应用情况，探讨了医用密封胶的发展方向。

       天然成分衍生的密封胶主要有纤维蛋白类、壳聚糖类、胶原类、明胶类等。接下来以纤维蛋白胶为典型产品进行该类产品的介绍。

        纤维蛋白胶是一种典型的基于自然凝血机制的密封胶。纤维蛋白胶十九世纪70 年代首先在欧洲商业化，随后在欧洲、加拿大、日本广泛应用。考虑到该类产品存在病毒传播的风险，美国FDA在1998 年禁止使用该类产品。该类产品的主要成分为纤维蛋白原、凝血酶、凝血因子Ⅷ、抑肽酶（纤维蛋白溶解抑制剂）。

       纤维蛋白胶的黏结机制主要是在凝血酶、凝血因子的作用下，使纤维蛋白原聚合反应形成纤维蛋白凝胶块，在创面组织或手术面上形成黏结或止血。首先，凝血酶催化部分的纤维蛋白原形成纤维蛋白单体。接下来，纤维蛋白单体在钙离子的存在条件下相互反应形成聚合物，形成三维网状结构的凝胶结构。同时在钙离子存在的环境下，纤维蛋白酶也能活化凝血因子Ⅷ形成凝血因子Ⅷ a。凝血因子Ⅷ a 能够共价交联不同纤维蛋白单体中的α 链和γ 链，最终形成稳定的凝胶基体（纤维蛋白胶的最终形态）。这种纤维蛋白的凝胶会在接下里来时间里，通过人体自身复杂的酶级联作用，最终溶解被人体吸收[1]。

       商业化的纤维蛋白类产品一般由双组分系统组成。第一组分一般由纤维蛋白原、凝血因子Ⅷ、纤连蛋白、纤维蛋白溶解抑制剂组成；第二组分一般由凝血酶和氯化钙组成。纤维蛋白原的浓度决定了纤维蛋白胶的力学强度；凝血酶的浓度决定了纤维蛋白成凝胶的速度。这两种组分一般置于一个双腔的输送系统中，使用时推送双组分在短时间内混合，喷涂在创面。一般会在30s 左右的时间形成凝胶结构。使用前每一组分一般需要借助加热和搅拌提前溶解分散，一般准备时间为20~30min。国内常见的纤维蛋白胶有：“倍绣胶”（猪血提取纤维蛋白胶）、“悦灵胶”（猪血提取纤维蛋白胶）、“护固莱士”（人血提取纤维蛋白胶）等；国外常见产品有EVICEL、Tisseel、Beriplast等。

       纤维蛋白胶的优点是生物相容性良好、可生物降解吸收、可注射。纤维蛋白胶基于上述优点现已成功应用于临床外科手术，但是纤维蛋白胶也存在一些缺点[3,4] ：①存在病毒感染的风险，纤维蛋白胶的主要成分来自于人源或动物源的提取物；②黏结的力学强度低，并且无法保持长久的黏结强度；③使用前需要较长准备时间和一定的操作技巧；④价格高，大约100~150美元/mL。

       纤维蛋白胶主要应用于心血管外科手术中止血和堵漏。局部止血可显著减少心脏手术中的血液流失，减少手术操作时间。纤维蛋白胶用于低压力出血、组织渗血等具有显著的疗效。在神经外科手术中也经常用到纤维蛋白胶。开颅手术硬脑膜缝合后，经常发生脑脊液泄露问题（CSF leak）。脑脊液泄露后会导致一系列的并发症，如：推迟伤口的愈合、脑膜炎、增大感染的概率等。为防止脑脊液泄露，通常在手术完成后在缝合部位涂覆纤维蛋白密封胶，这样有利于缝合部位的愈合，减少并发症的发生。如在颅脑手术中，在硬脑膜的缝合部位涂覆密封胶，见图1。

2.1 明胶基的密封胶

       明胶密封胶是一种典型的半合成医用胶，如法国卡迪亚尔公司生产GRF®胶（Gelatin-resorcinol-formaldehyde）。GRF®胶是一个双组分系统。第一组分为GR组分（Gelatin and Resorcinol）为明胶和间苯二酚溶液；第二组分为F激活因子（Formaldehyde and Glutaraldehyde），内含有甲醛和戊二醛溶液。使用时双组分共混喷到组织创面。甲醛和戊二醛不仅仅只与明胶和间苯二酚反应，还和人体创面组织的氨基反应。也就是说甲醛和戊二醛在形成明胶凝胶的同时也与创面组织反应，最终将明胶凝胶与人体组织粘合成为一体，这就是GRF®胶的反应机制。

       相关研究表明，GRF®胶的抗张强度是纤维蛋白胶的4倍左右，因此GRF®胶在力学性能上比较纤维蛋白胶有显著的提升[4]。起初GRF® 胶被应用在主动脉夹层手术中获得良好效果，接下来在美国被广泛应用[5]。虽然GRF® 胶在力学性能上有了显著的提高，并在临床上取得了不错的效果，但是其组成成分中含有甲醛，因此存在致畸和致突变的风险。之前有过相关报道，长期处于甲醛环境中，对患白血病的患病率有显著影响[6]。

2.2 白蛋白基密封胶

       白蛋白密封胶也是一种典型的半合成密封胶。其反应原理与明胶基密封胶相似。其主要组分为45%的牛血清白蛋白和10%的戊二醛溶液[7]。使用时双组分共混喷涂到创面，戊二醛可与白蛋白以及人体组织创面的氨基反应，形成白蛋白凝胶同时与人体组织反应完成黏结（见图2）。相对于纤维蛋白胶，白蛋白密封胶黏结强度高，弹性模量高，可达（3.122±1.640）kPa[8]；反应时间胶纤维蛋白胶稍微缩短，一般为20~30s[9]。CryoLife公司生产BioGlue®胶是一种典型的白蛋白密封胶。该产品于1999 年获得美国FDA批准上市，主要应用于心脏外科手术中。同样因为戊二醛的引入，使用过程中存在使蛋白质变性及残留毒性的风险。

3.1 氰基丙烯酸酯类密封胶

       α氰基丙烯酸酯密封胶可以说是最早应用于临床的医用密封胶，早在十九世纪五十年代末该类胶黏剂已被应用于临床。α氰基丙烯酸酯密封胶有各种各样的衍生产品，如：α 氰基丙烯酸甲酯（Eastman910 胶）、α氰基丙烯酸乙酯（502胶）、α氰基丙烯酸丁酯（德国Braun公司的兰色胶）、α氰基丙烯酸辛酯（福爱乐医用胶、康派特医用胶、瞬康医用胶等）。该类产品的反应机制为：α 氰基丙烯酸酯遇到水或者人体组织中的羟基等迅速聚合，短时间内起到粘合伤口的作用，黏结强度高，一般用于普通伤口创面的粘合[10]。该类产品优点是粘接速度快，强度高。缺点是由于氰基的引入，具有一定的毒性，随着酯链增长毒性变弱。

3.2 聚乙二醇类密封胶

       聚乙二醇类密封胶具有柔韧坚固的优良力学性能，并且可被吸收，具有良好的生物相容性。该类产品形成凝胶后也可用于防粘连手术。最具典型性的产品是美国ConfluentSurgical公司生产的DuraSeal™胶，用于神经外科手术硬脑膜缝合后的密封，防止脑脊液的泄露，进而减少由此引发的系列并发症。该密封胶也是由双组分构成，使用时双组分共混喷涂到创面。其中一组分为琥珀酰亚胺活性酯基团封端的四臂聚乙二醇水溶液，另一组分为三赖氨酸水溶液。两组分共混后，聚乙二醇上的活性基团与人体组织的氨基以及三赖氨酸发生亲核反应形成交联的聚乙二醇水凝胶（见图3）。DuraSeal™胶使用后可在4~8周内被人体分解吸收，该类密封胶已于2003 年和2005 年分别在欧洲和美国批准上市[11]。类似产品还有美国百特公司生产的CoSeal®胶，2001 获美国FDA批准上市。Genzyme Biosurgery公司生产的FocalSeal胶也是聚乙二醇类密封胶，该产品需要在光引发下聚合形成凝胶实现密封功能。

        以DuraSeal™胶和CoSeal®胶为代表的聚乙二醇类密封胶广泛应用在神经外科手术中，但是其价格昂贵。同时该类产品也有相关并发症的报道，如：神经外科手术中使用聚乙二醇水凝胶封堵创面后，水凝胶吸收人体体液，体积溶胀，压迫脊柱神经，最终导致四肢瘫痪的不良事件[12]。

4.小结

       虽然医用密封胶已应用于临床多年，但是各类密封胶在临床使用性能方面还有许多问题待解决。综合比较上述各类医用密封胶，均有各自的优缺点，各类密封胶不能兼顾相互之间的优点。因此，同时具备高安全性、高黏结强度、生物相容性优良、凝胶化速度可控、柔软坚韧、使用方便、人体吸收时间可控、促进伤口愈合、体积变化小、价格亲民等特点的功能性医用密封胶，未来具有非常广阔的应用前景。此类密封胶也必将是未来医用密封胶研究的热点和发展方向。