仿生粘合剂架构：从皮肤贴片到集成生物电子
2019-08-20
文章亮点
1、从独特的结构特性、物理相互作用附着在生物表面的机制以及制造方法等方面综述了仿生粘合剂结构的设计进展；
2、展示了仿生粘合剂的医学应用，从皮肤贴片到多功能生物电子学；
3、最后简要讨论了当前的挑战和潜在的应用前景。
【背景介绍】
自然界包罗万象，里面有很多东西值得我们学习和研究。其中，仿生学是模仿生物特殊本领的一门科学，通过了解生物的结构和功能原理，来研制新的机械和新技术，或解决机械技术的难题。例如，通过研究生活在各种条件下的天然生物，了解它们可逆的干/湿粘附性的皮肤，掌握其独特的多尺度结构，对于我们研究仿生粘合剂具有非常大的意义。目前，具有仿生结构的补丁型胶粘剂已经扩展到集成生物电子学的界面层。在过去的几年里，人们在将柔性生物集成设备整合到人体高度柔软且形状不规则的表面上，以提高其诊断和治疗能力方面取得一定成果。例如检测物理信号(如应变、温度和电刺激)、电生理信号 [心电图(ECG)、脑电图 (EEG)、肌电图 (EMG)] 和收集生化信息 (pH、葡萄糖、缺氧、酶和其他生物分子)等方面。同时，具有生物激发结构平台的治疗系统已被证明对检测到的物理、电生理或生化刺激具有高响应性，可逐步定向控制药物的递送。因此，将仿生架构融入人体，将有助于实现人体医疗保健多功能生物电子的创新解决方案。
【成果简介】
近日，韩国首尔成均馆大学的Pang Changhyun教授（通讯作者）课题组在Adv. Mater.发表了题为“Bioinspired Adhesive Architectures: From Skin Patch to Integrated Bioelectronics” 的综述。在文中，首先介绍了最近在仿生粘合剂结构的发展，从简单的皮肤贴片到集成生物电子学的应用。接着，从壁虎蜥蜴、甲虫、蛞蝓、章鱼等动物皮肤的微小结构出发，初步介绍了基于仿生架构的各种皮肤和内脏黏贴贴片。利用相关的微/纳米制造方法及其原理，研究了附着在人体干或湿表面的关键作用和结构特征。此外，还详细介绍了在集成生物电子学中，各种仿生结构在粘结层上的应用。特别是，仿生架构强调有效的诊断和药物负载治疗。最后，作者提供了超越当前概念原型的仿生粘合剂架构的观点和未来方向。
图一、用于干/湿粘附的仿生结构的研究示意图。a）仿生结构的典型例子；b）模仿生物结构，开发皮肤贴片和生物电子学的结构界面。
【图文细解】
1 基于仿生架构的外/内器官黏贴贴片
目前，研究人员已经投入了巨大精力来研发在干燥和潮湿的环境中，与内部和外部器官表面相容的粘合剂。正如表1总结了各种类型材料及其特性，并比较了所提及的仿生结构与传统皮肤粘合剂在各种啮合生物表面上的粘合强度。其中，由化学衍生物组成的粘合剂，包括受贻贝蛋白启发的丙烯酸酯和儿茶酚成分是非常有效的，但是不能可重复使用和无残留的粘合。湿润伤口区域的脱落也可能导致皮肤损伤和污染。此外，对于湿的或受损的皮肤，可能由化学物质或低空气/水渗透性引起刺激或过敏反应。本节主要介绍了这种粘合剂的优势以及粘合剂贴片与皮肤和内脏器官的生物学灵感结构的最新成果，涉及以下结构和材料特征：1）壁虎/甲虫灵感的蘑菇形结构；2）类似于内寄生虫的微针；3）仿章鱼的吸盘；4）类似具有能量消散层的鼻涕虫的粘合剂。
表一、总结了各种类型粘结界面的粘结性能与材料及结构特点。
1.1 蘑菇形尖端状的可逆皮肤补丁
在自然界中，壁虎蜥蜴的脚垫是最通用、最有效的黏着结构之一。在显微镜下可观察到的足毛，分裂成数百个更小的纳米级末端—抹刀，使得它们能够在垂直的墙壁和天花板上自由行走。研究人员受到启发仿生此结构，制备出需要具有优异粘附性的材料，运用到许多方面。当然，研究人员也研究了自然界其他具有类似性质的生物，仿生出我们所需要的具有生物特性的材料，例如甲壳虫等生物。
图二、具有蘑菇形尖端结构的粘合剂贴片。a）壁虎蜥蜴的脚垫；b) i）皮肤粘合剂贴片的图示，其具有带有凸出尖端的高密度微，ii）在30次重复循环中比较制造的生物制剂粘合剂和丙烯酸粘合剂对皮肤的正常粘附力；c）雄性甲虫的前腿中发现的蘑菇状结构，用于在交配期间在雌性的粗糙背面上有效接触；d）i）通过额外的冲压工艺制备的具有模量可调复合物的蘑菇状结构组成的干粘合剂的概念图像；ii）具有复合微柱（蓝色圆圈）的干粘合剂的粘合力分布、蘑菇形粘合剂（红色三角形）和丙烯酸粘合剂（黑色方形）在皮肤上重复30次循环；iii）复合微柱作为施加于皮肤表面的ECG模块电极的粘合层的示意图。
1.2 基于微针的皮肤粘合剂
得益于对体内寄生虫的鼻结构的研究，促进了人工微针阵列皮肤粘接剂的发展。为了模仿针状问题的机械互锁，Yang课题组开发了一种生物激发的微针基粘合剂，由水响应外层 [聚苯乙烯-嵌段-聚（丙烯酸）(PS-b-PAA)]和支撑内层（PS）组成。在皮肤渗透时，双相微针通过吸收体内液体而膨胀形成肿胀微针。与不可膨胀的针状结构相比，肿胀的微针由于皮肤和皮肤之间的机械互锁，所呈现的微针在皮肤表面的正常方向和粘稠湿润的肠道表面获得了强烈的附着。与使用缝合线和缝合线的常规实践相比，粘合剂被证明是微创生物屏障以降低手术部位感染的风险。对于通过被动扩散进入人体的药物释放的微创策略，也报道了许多关于装载药物的多相微针的研究。
图三、各种基于微针的皮肤粘合剂设计和增强粘合的机制。a）i）内寄生虫针的结构灵感，ii）微针粘附在人体皮肤上的详细机制；b）i）内寄生虫蠕动微针贴片的照片，ii）渗透到水凝胶基质后PS-b-PAA层的膨胀展示，iii）测量PS微针和嵌段共聚物（BCP）微针贴片在皮肤上的粘合力，其具有20％和40％可溶胀的尖端高度部分，插入2和10 min；c）i）子弹形微针贴片的照片，ii）锥形BCP微针和具有60％可溶胀尖端高度分数的子弹形BCP微针在皮肤上的粘附力的概率。
1.3 用于干/湿粘合的章鱼式小型吸盘
为了在潮湿表面上获得强粘附力，广泛的研究了受海洋贻贝和植物启发合成的超分子生物材料。尽管它们具有惊人的性能，但是具有化学基的粘合剂更适用于永久性附着，而不是对湿润的皮肤或器官进行重复和无污染的粘合。已知受壁虎脚或昆虫垫启发的仿生粘合剂在液体存在下失去其范德华相互作用。虽然微针可以用于潮湿的表面，但是该结构需要侵入性的用于皮肤或器官的应用。为了开发用于多种医疗应用的可重复使用和无残留的皮肤贴片，研究了章鱼的吸盘，因为它们不仅在干燥表面上而且在潮湿和粗糙表面上都具有显着的粘附性能。
图四、具有章鱼吸盘状的粘合剂结构用于附着在干燥/潮湿的皮肤上。a）章鱼的触角结构；b）猪心脏上的粘附纳米粘土阵列样品（左）；c）i）弯月面控制的章鱼型粘合剂贴片的插图，ii）控制液体前体的弯月面以复制微型卡车结构，iii）在湿基底上的微型卡尺中的3D微尖端的拉出机制，iv）在干燥和潮湿条件下测量章鱼状PDMS基粘合剂在皮肤上的粘合力；d） i）章鱼吸盘的解剖结构，其中突起位于髋臼的下腔室中，ii）在潮湿条件下OIA的粘合机制，iii）针对OIA贴片和非图案贴片测试的对皮肤的预加载依赖性粘附力。
1.4 具有能量耗散层的类似粘土的粘合剂
目前，研究人员已经进行了许多尝试来开发具有超分子结构、儿茶酚化学和纳米颗粒的粘合剂代替传统的伤口闭合或缝合程序。最近已经强调了贴片型粘合剂用于伤口护理和动态器官（例如心脏、内脏和软骨）和可植入装置的保形界面层的伤口保护的潜在应用。受到鼻涕虫分泌的粘性粘液的启发，设计了坚韧的粘合剂用于伤口敷料和组织修复。类似粘土的粘合剂由两个主要组分组成：首先粘合剂表面具有互穿的带正电荷的聚合物，其在组织和细胞的界面上形成共价键； 其次存在强大的耗散矩阵以在界面受到应力时有效地耗散能量。
图五、仿生鼻涕虫的粘液设计的韧性粘合剂用于伤口敷料和组织修复。a）设计具有耗散基质的嵌条状粘合剂，该基质形成界面纤维桥以穿透附着的基材；b）在潮湿条件下附着于器官的韧性粘合剂的粘合能量；c）在潮湿（血液）环境中（左）与粘附在猪心脏上的坚韧粘合剂的体内试验。
2 仿生粘合剂结构的制造方法
迄今为止，已经提出了各种自上而下、自下而上或两种方法的组合来制造仿生的多尺度分层体系结构。通过控制几何特征（例如尖端的尺寸和双相特性）和曲率，有助于模仿粘合剂现象和天然表面的结构。此外，具有生物学启发的用于皮肤和内部器官的结构的粘合剂需要诸如高生物相容性、透气性、适应性和灵活性的特征以符合人体的非表面。正如上面表一所展示的材料，通过协调几何和材料参数，具有仿生结构的粘合剂被优化，可实现更高的粘合性能和工业用途的多功能性，从机器人到医疗应用。
图六、仿生粘合剂结构的详细制造方法。a）多步骤模板成型；b）浸渍转移法；c）双层复制法；d）颗粒辅助复制法；e）部分润湿技术：i）由于润湿和毛细管行为导致的前体弯月面控制，ii）由于液体前体的毛细上升而截留气泡。
图七、用于诊断设备中人体界面的仿生架构的演示。a）i）具有应用于粗糙皮肤的生物激发界面的装置的示意图，ii）Au /聚（萘二甲酸乙二醇酯）（PEN）电极的电容变化的时间依赖性； b）i）基于石墨烯纳米片网络的传感器的示意图，ii）具有双面导电图案（红色）和没有任何图案（黑色）的共形传感器的归一化电阻的测量；c）i）应用于用于生物信号监测的可穿戴贴片的生物激发架构的示意图，ii）导电干胶垫与人体皮肤上的壁虎灵感架构的粘附力测量，iii）用于运动的用户的壁虎灵感贴片的ECG轮廓；d）i）通过用粘性前体（右）着墨和印刷微柱尖并且应用于人工皮肤（左）来生物制造复合微结构的示意性制造，ii）双复合粘合剂图案的SEM图像和人工皮肤上的贴合性指示，iii）具有不同尖端直径的生物激发的复合微结构在皮肤上的粘附力，iv）使用生物启发的微柱（蓝色）、没有微柱（绿色）、医用胶带（红色）和基线（黑色）在腕部桡动脉顶部发出应变传感器的信号。
3 具有仿生粘合剂结构的生物电子学
由于柔性和导电材料的突破性发展，对于开发可穿戴或器官可附着的生物电子学以进行稳定的生物信号监测和药物传递具有重大促进作用。因此，即使在动态运动下，装置也需要表现出对人体皮肤的适形可重复的长期附着，在分离时没有刺激或化学污染。最近在仿生体系结构的研究中，通过模拟各种生物体中发现的微米/纳米级结构的附着现象证明了显着的粘合能力。将这些生物启发的结构应用于界面粘合剂层可以开发用于健康诊断、可控药物治疗和用于普遍存在的医疗保健系统的多功能装置的可皮肤接合或可植入的生物电子学。下面将生物电子粘合剂结构的生物电子学最新进展分为三类：1）用于诊断设备中人体界面的生物启发架构；2）用于诊断设备中的可拉伸电极的生物启发架构；3）具有生物启发粘合剂架构的集成生物电子学。
3.1 用于诊断设备中人机界面的仿生结构
最近已经证明包含仿生结构的各种装置实现了对人类毛发的和/或潮湿的（例如汗液、油和血液）表面的高度一致性，以用于长期信号传递。包括壁虎式纳米毛、昆虫垫状微纤维、青蛙垫微通道和章鱼吸盘状微腔。其中，庞课题组报道了一种具有微型接口的灵活压力传感器，用于演示无线发射器的微弱颈静脉脉冲（JVP）的信号放大和测量。此外，Park团队基于自引导石墨烯纳米片的导电图案开发了一种全溶液可处理的应变传感器。具有多边形微通道的两栖动物粘合剂的机械可变形性增加了对弯曲猪皮表面的适应性和来自人桡动脉的放大波形。灵活的薄膜传感器显示出高灵敏度、循环稳定性和耐久性以及信号放大，为生成生物医学器具和可穿戴设备提供了有希望。虽然已经使用具有微结构的生物电子学通过高度一致性来增加信号幅度的检测，但是具有用于粘附到皮肤的生物启发结构的诊断装置也引起了很多关注。具有仿生干粘合剂结构的贴片型传感器不仅提供重复和长期附着，而且还提供用于生物信号监测的稳定性，而无需传统的丙烯酸基胶或手术缝合线。
3.2 用于诊断设备中可拉伸电极的仿生结构
目前，要实现电极和弹性体基底界面、电极和人体组织界面的一致性，用于开发能够连续健康监测的装置存在一定的挑战。主要的挑战在于两个界面之间的竞争：虽然高拉伸性和低弹性模量允许共形电极-组织附着，但是由于杨氏模量的不匹配可能导致电极与基板之间分层。
图八、 电极-基板界面之间的粘附性和可拉伸性关系。a）基于树根的纳米堆互锁系统的示意性概念，以实现电极-基板界面的高粘附性、顺应性和可拉伸性。b）i）金色薄膜的横截面照片，其中可拉伸的纳米片穿透PDMS表面，ii）纳米堆薄膜、正常裂纹基可拉伸金薄膜（NSGF）和平面不可伸展的薄膜（CSGF）的粘附性的比较，iii）FEM模拟表明根据纳米片的几何形状在膜中的应变分布，iv）电极的EMG信号传导，其中纳米片在弯曲运动中附着于人体臂；c）i）波形结构的聚吡咯电极的示意图，其中纳米线埋在PDMS基板中，ii）即使在施加的应变下，可拉伸电极的照相图像也高度适合人体皮肤，iii）用聚吡咯微电极阵列对啮齿动物的电极进行体内测试。
3.3 集成生物电子与仿生粘合剂结构
目前，普遍存在的医疗保健系统都需要进一步将仿生体系结构用于集成生物电子学的界面层。通过连续和实时监测检测物理、电生理和/或生化信号，以便进一步的发展使用这些信息来触发适当的治疗程序。例如微通道结构可用作皮肤界面平台，以诱导毛细管爆发，用于生物分子的提取、捕获和实时分析。此外，热或电响应生物材料可以形成为具有释放机制（装载药物的微针或嵌入纳米颗粒的吸盘）的结构，用于将药物递送至特定的身体区域，并通过诊断反馈控制药物剂量。因此，可以将集成多组分诊断系统和载药仿生结构的技术用于即时治疗。目前，对粗糙皮肤的粘附性以增强诊断和治疗能力，通常用常规胶水、丙烯酸基部分或基于软弹性体薄涂层的防水纤维。其中，罗杰斯及其同事展示了具有微流体网络的薄膜，柔软和灵活的设备，可以收集汗液率、总汗液流失、pH值以及汗液浓度等信息。此外，Kim和同事设计了一种基于石墨烯的可伸缩装置，用于基于汗液的糖尿病监测和治疗。
图九、生物电子设备与仿生粘合剂的结合。a）i）由汗液控制、传感和治疗模块组成的集成装置的示意图，ii）在机械变形下安装在人体皮肤上的多功能装置的照片，iii）嵌入二甲双胍的热响应微针的药物释放机制的图示，iv）根据不同的温度释放药物的含量；b）i）由头足动物启发的诊断和治疗装置的示意图，i-1）吸盘式建筑的灵感来自头足类触手的吸盘，i-2）安装在人的手腕上的设备用于无线数据传输，i-3）具有用于药物吸附和加载的孔的纳米颗粒嵌入吸盘中；c）i）由三种具有不同结构的贴片组成的自供电治疗皮肤贴片装置的图示，i-1）对于具有30 μm（黑色）和24 μm（红色）间距的蘑菇形干燥粘合剂，在皮肤上的粘合力的循环测量，i-2）具有可弯曲支柱底座和刚性尖锐尖端的柔性微针。
【总结与展望】
综上所述，作者总结了仿生粘合剂结构用于干/湿的人体表面的各种医学应用的最新技术进步。首先介绍了通过对动物皮肤的结构分析，已经开发了各种仿生结构来模拟相应动物的粘附现象。然后介绍了基于这种仿生结构的皮肤/器官可附着的粘合剂贴剂的最新实例。最后，提出了可附着皮肤的集成生物电子学用于诊断和治疗。虽然在干燥和潮湿环境中生物固定的结构在皮肤粘附方面取得了不错的进步，但是其多功能性对人体各种器官的依从性仍然是仿生结构的基本挑战。因此，仍然迫切需要对材料和结构性质进行新的研究以改善仿生结构的粘附性和适应性。目前解决人类外/内器官应用的仿生结构的困难的策略和方法如下：1）、更多关于天然生物粘附能力的研究。揭开未被发现的粘合剂结构和自然界中留下的现象可能有助于设计新颖的方法来模仿独特的结构，以改善人与设备之间的粘合剂界面。2）、利用基于化学的界面与接合的基底形成化学键以及诱导物理相互作用的结构，可以产生协同效应，大大增强贴片型粘合剂的粘附性和一致性，同时最小化污染、损害和细胞毒性反应。3）、考虑新的可生物降解/生物相容性材料或处理众所周知材料的方法，以将仿生结构进一步应用于器官可附着的贴片或可植入装置中的粘合剂层。总之，仿生粘合剂结构已应用于医学和保健研究的广泛领域，从皮肤贴片到可穿戴/可植入的集成生物电子学。相信在不久的将来，其应用会进一步加深和拓宽。
图十、仿生粘合剂结构的研究前景和潜在应用。
Sangyul Baik, Heon Joon Lee, Da Wan Kim, Ji Won Kim, Youngkwan Lee, and Changhyun Pang, Bioinspired Adhesive Architectures: From Skin Patch to Integrated Bioelectronics. Adv. Mater., 2019, 1803309, DOI:10.1002/adma.201803309
来源：能源学人
