聚异丁烯是一种无色、无味、无毒的粘稠液体或半固体状态的物质，具有耐热、耐氧、耐紫外线、耐酸碱等化学品的性能。其中聚（苯乙烯-异丁烯-苯乙烯）三嵌段聚合物（“SIBS”）是一种可长期植入体内的生物材料，在多步提纯后具有极高的生物相容性，尤其适合眼内长期使用。医疗器械制造展在本文分享了两种眼科设备：1)由SIBS制造的PRESERFLO®微分流器(日本大阪三腾制药有限公司)，它可以降低眼压以阻止青光眼导致的视力丧失的进展；2)正在开发的一种由交联聚异丁烯制成的新型人工晶状体(IOL)，它不会随着时间的推移而闪光，也不会像大多数传统的人工晶状体那样变得模糊不清。

研究内容简介

本文主要探讨两种眼内植入生物材料，第一种为聚（苯乙烯-异丁烯-苯乙烯）三嵌段聚合物“SIBS”制成的青光眼房水引流新型装置，第二种是以交联聚异丁烯“xPIB”为基础的新型生物材料，用于白内障术后植入的人工晶状体（IOL）。两者均是用于体内植入的异丁烯高聚物，图1是阿克伦大学Dr.Joseph P. Kennedy团队研发的SIBS材料的合成路径。图3是PIB和SIBS与热交联剂4-苄基环丁烯（4-VBCB，图2）在加热条件下（200~240℃）的交联反应。

图1来源：BioactMater生物活性材料

图2来源：BioactMater生物活性材料
青光眼微分流器：青光眼是一组具有多因素病因进行性、不可逆性的致盲眼病，主要临床表现为眼压升高引起视神经损伤而致视野丢失。AGIS(高级青光眼干预研究)的数据表明，必须将眼压(“IOP”)降14 mmHg以下，才能阻止视力丧失的进展。房水是维持眼压(“IOP”)存在于眼前节的组织液，图3展示了眼前段房水的流向以及青光眼患者房水分流的机制。房水由睫状体(Ciliary Body)产生，通过瞳孔进入眼前房(Anterior Chamber)到达前房角小梁网(Trabecular Meshwork)，后流入Schlemm管经巩膜静脉（Scleral Veins）进入巩膜上静脉，进入视网膜静脉，最后到达眼眶和头部。当房水循环通路中某一过程出现限制都可能导致高眼压或青光眼，因此常见的降低眼压的方法是将房水从前房分流到流出受限的区域之外。

早期的小梁切除术是通过在巩膜开瓣，然后切除部分虹膜(Iris)组织，形成一个瘘管，最后再将前房与结膜和Tenon囊下的自然解剖平面缝合起来，缝合处的组织张力决定了房水流出瘘管的流量和压力。然而单纯靠组织缝合处张力无法稳定控制房水流量，太多或太少的流量会引起相应的副作用。

图3来源：BioactMater生物活性材料
因而在本世纪初，企业家们开始发明医疗设备，试图淘汰小梁切除术，这在青光眼领域催生了一个新的“领域”，称为微创青光眼手术(MIGS)，如图4所示(A)至(G)均是在大小、功能和位置上有所不同的MIG设备。然而部分设备在植入后引起了眼部的不良反应，如由聚砜制成的Cypass脉络膜上分流器(D)，因其在房水引流过程中会出现接触角膜使内皮细胞丢失造成角膜混浊的情况，所以这款产品已被召回。又或者是由戊二醛交联明胶制成的Xen Gel支架(E)，在功能正常时能有效地控制眼压，但却有诱发瘢痕形成和易生物降解的弊端。此外由硅橡胶或聚丙烯制成的Baerveldt青光眼引流植入物(H)和Ahmed青光眼引流植入物(I)是相对较大的装置，它们通常用于终末期青光眼，但显然这些装置太大(H和I)无法做到“微创”，而不被认为是MIG设备。

图4来源：BioactMater生物活性材料
图4中的其余装置通常用于更晚期的青光眼患者，将房水引流到结膜和Tenon囊下的组织空间，蓄积形成房水囊泡后再通过微囊或淋巴管流入巩膜上静脉或直接通过结膜进入泪膜。上述这些装置虽然能显著降低眼压，但依旧存在植入困难、诱发组织囊增厚、眼球运动受限导致复视等问题。为此需要一种既不会降解也不会引起瘢痕形成的小型青光眼引流装置。

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Acosta等人在为期两个月的青光眼微分流器植入实验中，发现单纯SIBS植入组并没有新生血管的产生和纤维组织的增生，而对照组是将图5中（H）组的硅盘与SIBS一同制成引流器植入，结果在硅盘植入的周围出现新生血管和纤维增生，在SIBS周围的组织没有出现。由此得出，SIBS是一种比较安全的可眼内植入的装置材料。青光眼微分流装置要想将房水从前房分流到结膜下，导管至少需要8毫米长，且做内腔设计通过限流以防止眼内压长时间降至6mmHg以下，导致低眼压引起的脉络膜或视网膜脱离及其他较严重的后遗症，后来的实验也指明70μm的内腔直径可以满足对房水的限流要求。

微创青光眼手术(MIGS)是目前对中晚期青光眼患者一种比较安全的又可达到长期稳定降眼压效果的干预方式，然而在材料选择、装置优化、眼内放置区域等方面均还需要进一步探索。

新型交联聚异丁烯(xPIB)人工晶体：由多种原因如老化、免疫与代谢异常、外伤等引起的晶状体代谢紊乱，导致晶状体蛋白质变性而发生混浊的眼病称为白内障。虽然也是一种致盲眼病，但可通过手术摘除混浊的晶状体，再植入人工晶状体(IOL)即可恢复视力。图5介绍了两种人工晶状体，左边是早期的三片式人工晶体，两边的“力触点”（“Haptic”）需要单独制作再与晶体（“Lens”）连接，此样式人工晶体制作成本较高且比较繁琐。右边是现下的单片式人工晶体，只需要单一的模具制造，成本较低且可以更稳定的放置在眼内，两侧的“Haptic”也可更稳定地将晶体固定于晶状体囊内。

图5来源：BioactMater生物活性材料
早期人工晶状体遇到的问题是不能很好折叠导致植入所需的手术创口太大，需要6mm的创口植入晶体，后来利用硅橡胶(PDMS)和丙烯酸加工成可折叠植入的人工晶状体IOL，将原先6mm创口缩减至3mm。尽管减小了创口，在临床实际应用中却依旧面临诸多问题：（1）晶体造成的闪光现象和自身材料变性引起的混浊；（2）夜间的眩光；（3）手术创口还可以更小；（4）对于进行了玻璃体切除硅油填充的患者，人工晶状体应当不会被硅油所影响。

交联聚异丁烯xPIB是改善这些问题的一种新型材料。在SIBS制成的青光眼微分流器的实验和实际应用中，已经证实了其安全性，而在作者撰写本文时，xPIB 晶体已经在兔眼中进行实验，且附近组织反应是良性的，包括上述的问题也有望得到改善。

（1）闪光和阴翳是目前使用率最高的疏水性丙烯酸人工晶状体随着时间的推移会产生的副作用之一。闪光是指在晶状体中形成类似星星的镜片或亮点，往往在植入6.6个月后即会出现。阴霾是一种缓慢的渐进性的晶状体混浊，这种混浊早期不一定被感受到但会影响夜间的对比度敏感度，然而在植入5-11年后会出现较明显的轻度混浊。研究人员实验报告显示在这些镜片干燥时，透明度较高；然而将镜片浸泡在生理盐水中1~3小时，会出现泛白的情况，这表明吸水实验组发生了化学性质的改变。丙烯酸镜片聚合物的简化化学结构如图7所示，据其结构式它也可称为“甲基丙烯酸酯”，这一类人工晶状体最常见的单体(图6)是甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸2-羟乙酯和甲基丙烯酸2-苯乙酯，不同制造商会在其比例上进行调整。值得注意的是，由于侧链上羟基的存在，含有更多甲基丙烯酸2-羟乙酯的配方往往更亲水。

图6来源：BioactMater生物活性材料
然而目前的实验数据表明，恰是人工晶状体中占大多数的丙烯酸/酰基酸盐/甲基丙烯酸酯会使得晶体随着时间的推移而闪烁或变白。当人工晶状体长期植入眼内时，这些聚合物的侧链上的酯会水解成甲基丙烯酸，使得材料亲水性增强出现吸水而引起雾霾，最终使晶面混浊。并且这个过程将从透镜的表面开始，再向内部迁移。而基于xPIB的超纯聚合物在主基或侧基的没有可降解的部分，因此也就不会出现闪烁、晶体泛白或雾状等情况。想要采购更多医用材料，医用金属以及医用橡塑材料的头部企业们悉数参加医疗器械制造展Medtec China：韦恩堡、庄信万丰贵金属、田中贵金属（上海）、ELGILOY特种金属、三铃制线、江阴佩尔、麦迪斯、美国奥博锐、古河科技、沈阳中核舰航、路博润、NuSil、迈图、科思创、艾曼斯、塞拉尼斯、索尔维、龙海化工、江苏君华等。

（2）眩光和光晕也是主诉副反应之一，主要是由于人工晶体相对自然瞳孔的直径比以及晶状体边缘是否锐利等晶体体积结构因素造成。此外，阿贝数(Abbe numbers,光学材料色散和像差的量度)也是晶状体材料合成要考虑的因素，如表1是xPIB和其他材料的光学参数（包括阿贝数、折射率Refractive index）。这些参数最终决定晶状体结构的设计，进而影响人工晶体体积因素对眼内光路的折射。

表1来源：BioactMater生物活性材料
（3）手术切口以及与硅油的“配伍性”也依旧是待改善的问题。对比6.0mm丙烯酸材料人工晶状体植入需要2.3 mm的手术切口，6.0mm的xPIB人工晶状体植入仅需1.8mm的切口，并且作2.3mm的切口可以植入更大直径6.5mm的晶体。此外，对于部分进行了玻璃体切除，硅油代替填充的患者而言，理想的人工晶体应当不会在硅油浸润的环境中变性而导致混浊。

作者表明体内和体外的实验都已证实了SIBS的生物相容性和生物稳定性，其不仅在眼科用于青光眼微分流器，在循环系统也作为冠状动脉支架，且均是已商业化的植入式医疗设备。而同样是异丁烯材料聚合物xPIB制造的人工晶状体也有望商业化。

伦纳德·平丘克是美国国家工程院院士，迈阿密大学生物医学工程杰出研究教授，也是生物医学工程发明家和企业家。他拥有 128 项美国专利授权和 90 篇出版物。他共同创立了 10 家公司，主要成就包括发明尼龙血管成形术球囊、螺旋线支架、模块化支架移植物、药物洗脱支架 (TAXUS)、生物材料原材料（Bionate聚氨酯 和聚（苯乙烯-异丁烯-苯乙烯）[SIBS]），新型青光眼管（InnFocus MicroShunt）和下一代人工晶状体。Pinchuk 博士在 Cordis Corporation 开始了他的职业生涯，并于 1987 年共同创立了 Corvita Corporation（产品包括血管成形术导管、支架、支架移植物等）。Corvita 1994 年上市后，于1996年被辉瑞公司收购，然后于1998年出售给波士顿科学公司。Pinchuk 博士于2002年创立了 Innovia 公司，并进一步孵化出人工晶状体、青光眼分流器、放射肿瘤学、泌尿学、基因治疗等领域的相关公司。2016 年Santen Pharmaceutical Co., Ltd.收购了他现在的公司 InnFocus。Pinchuk 博士所获奖项包括 2017 年美国生物材料学会创新和技术奖和 2017 年 BioMed SA 医疗保健和生物科学创新奖等。

来源：BioactMater生物活性材料