瓣膜性心脏病(VHD)影响全球超过1亿人，但目前的治疗方法仅限于瓣膜（机械瓣膜和生物瓣膜）置换或修复。机械瓣膜虽具有更高的耐用性，但易发生血栓需要终生抗凝治疗。生物瓣膜具有更好的生物相容性，无需终生抗凝治疗。然而，它们的组织加工条件和不充分的材料特性导致它们耐久性差，容易发生钙化和结构性瓣膜变性(SVD)。医用金属以及医用橡塑材料的头部企业们悉数参加2022年上海医疗器械展会Medtec China：韦恩堡、庄信万丰贵金属、田中贵金属（上海）、ELGILOY特种金属、三铃制线、江阴佩尔、麦迪斯、美国奥博锐、古河科技、沈阳中核舰航、路博润、NuSil、迈图、科思创、艾曼斯、塞拉尼斯、索尔维、龙海化工、江苏君华等，今年已移师苏州，。

因此，仍然非常需要开发能够在机械和结构上模拟天然组织的耐用瓣膜材料，并最终改善瓣膜性心脏病患者的手术和经导管治疗的结果。近日，来自美国哥伦比亚大学的David Kalfa教授团队以天然心脏瓣叶组织为灵感，结合溶液浇铸、冻干和静电纺丝技术，制造了一种稳定、功能性仿生多层材料(BMM)。与商业化材料相比，BMM表现出各向异性行为和更接近主动脉瓣叶的机械性能。它在体外和体内均表现出优异的抗蛋白质吸附和钙化能力，具有长期耐用性，可用于外科瓣膜修复或更换。2022年上海医疗器械展会Medtec China，今年已移师苏州，近日了解到相关工作以“A biomimetic multilayered polymeric material designed for heart valve repair and replacement”为题于2022年8月23日发表在Biomaterials上。

仿生多层材料的制备策略
设计思路：纤维增强PCU(Carbothane™ AC-4075A，聚碳酸酯基聚氨酯)薄膜用作F-mimic和V-mimic，以提供适当的机械强度和各向异性性能。F-mimic和V-mimic 层在S-mimic层的两侧具有相同的结构。此外，这两层嵌入了对齐的PCL纤维，以增强轴向方向的各向异性特性。通过冻干工艺制造 PCU泡沫，用于承重、赋予灵活性和调整BM的整体机械性能。以上三层均基于相同的PCU溶液。

如图1A所示，作者设计的具有三层聚合结构的BMM (F-mimic、S-mimic和V-mimic)。并通过SEM对其微观结构进行了分析，如图1B显示对齐的PCL纤维主要是高度取向的分布存在，而静电纺丝的PCL纤维是具有随机方向的(图1C)。横截面SEM(图1D)显示对齐的纤维嵌入PCU薄膜中以形成两个纤维增强层(F-mimic和V-mimic)。PCU 泡沫用作S-mimic，在横截面图中显示了冻干后产生的多孔结构(图1E）。三个模拟层通过“胶水”–PCU溶液紧密结合在一起，形成BMM，外面有两个纤维增强层，里面有泡沫层(图1 F)。

图1 (A)仿生多层材料(BMM)设计示意图。(B)取向纤维和(C)无规纤维的SEM。(D)F/V-mimic横截面的SEM。(E)S-mimic的横截面。(F)BMM剖面图展示了三层结构“Film-Foam-Film”。
天然心脏瓣膜小叶经受一系列机械载荷，如弯曲(小叶打开)、剪切(血液通过瓣膜的流动)、弯曲(小叶关闭)和张力(小叶抑制血液回流)。其机械性能具有高度各向异性，反映了胶原蛋白和弹性蛋白纤维的定向排列。因此，为评估BMM及其组件层的机械性能，作者进行了循环单轴拉伸试验。如图2A所示，由于加入了取向PCL纤维，纤维增强层也表现出各向异性的行为，沿着纤维排列方向(绿色实线)更强，并且沿着纤维垂直方向(绿色虚线)具有与纯PCU薄膜相似的性能。相反，与相同溶液制备的PCU薄膜相比，用于模拟天然小叶海绵层的PCU泡沫表现出更柔韧的力学行为和更低的拉伸模量(0.55±0.22 MPa)(图2B)。三层组合在一起，BMM也表现出各向异性的力学行为，轴向C方向时的拉伸模量为6.20±1.83 MPa(应变15%), 径向R方向的拉伸模量为1.80±0.21 MPa(应变40%) (图2E)。此外，天然组织，商业贴片与BMM 也进行了测试比较。由于纤维网络的变形和拉伸，原生小叶的应力-应变加载曲线表现出残余变形，且曲线的斜率增加。与径向R方向相比，这种增加在轴向C方向上更加突出，因为存在定向胶原纤维(图2 C-D）。

图2 (A)随机PCL纤维(黑色)、排列的PCL纤维(红色)和纤维增强薄膜(绿色)的代表性应力-应变曲线。(B)PCU薄膜和泡沫的代表性应力-应变曲线。（C）BMM、HAV和三种商业贴片的应力-应变平均曲线。(D)不同应变下的拉伸模量。
弯曲力学测试更倾向于瓣叶的生理行为。因此，作者引入了弯曲测试来评估HAV、商业贴片和BMM的弯曲特性。表1总结了BMM，天然组织和商业贴片的弯曲性能。商业贴片通常具有较高的Eflex：Gore-Tex®是三种商业贴片中最硬的(16.73 ± 4.28 MPa)，CardioCel®是最柔顺的(4.25 ± 2.26 MPa)。在膨胀测试期间，HAV比商业贴片更符合要求。BMM有类似的Eflex范围(2.99 ± 2.43 MPa)与HAV (2.54 ± 1.22 MPa) 相同。而无论是拉伸测试还是弯曲膨胀测试商业贴片均比天然组织和BMM具有更硬的性能(如图3）。

图3 所有测试样品的拉伸模量（红色和蓝色条）和Eflex（橙色线）的汇总。
抗撕裂性对于评估贴片的可行性至关重要。作者通过缝合保留强度(SRS)测量来评估商业贴片、BMM及其主要成分PCU膜的抗撕裂性。BMM和PCU膜的平均SRS分别为6.58 ± 0.97 N和6.25 ± 0.88 N。BMM在两个方向上的SRS没有显着差异，反映了其均匀的抗撕裂性。Gore-Tex®、CardioCel®和CorMatrix®的平均SRS分别为5.35 ± 1.25 N、8.99 ± 1.77 N和4.07 ± 1.38 N（如图4 A-B）。另一方面，BMM 在轴向C方向和径向R方向上的TN-SRS分别为89.91 ± 13.25 N/mm2和79.1 ± 11.1 N/mm2，与三个商业贴片没有显着差异(如图4C)。

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图4 (A)商业贴片、PCU薄膜和BMM的代表性SRS曲线。(B)以及它们的SRS值。(C)TN-SRS曲线。(D)TN-SRS值。
随后，作者通过测量样品在加速氧化溶液中的降解性来评估BMM、PCU薄膜、PCU泡沫和商业贴片的生物稳定性。聚合物基材料(BMM、PCU薄膜、PCU泡沫和Gore-Tex®)在加速氧化溶液30天内保持稳定(图5A-B)，机械性能没有显着差异。而两种组织基材料(CardioCel®和CorMatrix®)在第1天中已完全降解。20-30天后，PCU薄膜表面形成明显的氧化斑点和凹痕(如图5C)，这表明外表面层缓慢降解过程的开始。来评估人造材料表面的血液相容性。此外，BSA蛋白吸附试验显示BMM具有低水平蛋白质吸附(如图5D)。同时，BMM还具有较好的抗钙化能力(图5E)。

最后，作者通过大鼠皮下植入模型评估体内细胞浸润、炎症和钙化抵抗。图6A显示了PCU两个商业贴片的H&E图像。PCU薄膜在切割过程中由于其与周围组织相比的弹性特性而与相邻的新组织分层。PCU和Gore-Tex样品均具有包裹在样品周围的致密组织层，且在植入8周后，两种样品均保持相对完整的形态(图6A)。PCU膜中没有细胞或组织生长，而发现细胞核浸润到Gore-Tex®和CardioCel®中(图6A5和6A6，图 6A8和6A9)。CardioCel®表现出不同的组织反应：贴片在植入后8周显示出早期退化和结构完整性丧失的迹象。如图6B1-B2所示，PCU膜没有钙化迹象。此外，茜素红染色在两个商业贴片中显示出更高程度的钙化。钙化似乎也延伸到周围组织中，特别是在组织和两个商业样品之间的界面处(图6B3-B6)。钙含量测定结果显示，与PCU薄膜相比，在Gore-Tex®和CardioCel®样品中发现Ca2+水平显着增加(图6C)。植入前后PCU薄膜的拉伸模量没有显着差异，表明BMM原材料的结构完整且不可降解(图6D)。

来源： EngineeringForLife