动态对比增强成像（Dynamic Contrast-Enhanced Imaging）

测量血脑屏障损伤最常用的技术是 DCE-MRI。该技术使用钆对比剂团注，然后随着时间的推移采集一系列动态的 T1 加权扫描。由于钆具有 T1 缩短效应（T1 Shortening Effect），因此可以通过评估信号强度随时间的增加来获得对比剂的浓度。

医疗器械制造展Medtec认为，考虑到钆对比剂的大小和化学结构，在血脑屏障完整的健康大脑中，钆对比剂无法通过血脑屏障。然而，当血脑屏障失去完整性时，退化的紧密连接会使对比剂有可能通过血脑屏障外渗（图 1A）。对比剂在组织间隙（即血管外细胞外间隙 （Extravascular Extracellular Space，EES)）的聚集将导致 T1 加权信号强度增加。通过药代动力学模型计算，结合组织增强曲线和对比剂的血液供应情况，可以确定容量转移常数 （Volume Transfer Constant，K^trans），作为血脑屏障通透性的替代指标。

动态对比增强 MRI 是目前唯一可直接评估血脑屏障渗漏的成像技术，对从脑毛细血管渗漏到实质组织的细微渗漏非常灵敏。 尽管如此，要评估细微且缓慢的渗漏，通常需要较长的测量时间（>15 分钟）。减少扫描时间以适应临床环境，同时保持对细微渗漏的灵敏度，是未来研究的一个关注点。

为了量化血脑屏障渗漏，通常采用药代动力学模型，通过校正通过血流供应的对比剂来计算转移率（Transfer Rate）。对于肿瘤、多发性硬化病变和梗塞，通常使用两室模型（2-Compartment Model），其中对比剂的流入（Influx）和回流（Backflux）被认为是描述对比剂在血液和组织间隙之间的交换。然而，对于对比剂向非病变组织的细微渗漏，流入非常缓慢，回流可以忽略，图形化的 Patlak 方法提供了最合适的渗漏值。

检测微小血脑屏障渗漏的灵敏度取决于检测低浓度钆的能力。 除了脉冲序列的类型和信噪比外，弛豫率的变化决定了最低可检测浓度的水平。由于钆对比剂 的 r1 和 r2 弛豫率值大致相等，而脑组织的原生 R1 弛豫率远远低于 R2，因此 T1 加权脉冲序列在测量细微的血脑屏障渗漏方面应该比 T2 加权脉冲序列灵敏得多。

动态磁敏感对比灌注成像（Dynamic Susceptibility Contrast Perfusion Imaging）

DSC-MRI 也依赖于顺磁性对比剂的给药。然而，这种技术使用的是 T2 加权或主要是 T2* 加权扫描，对血流中相对高浓度的对比剂引起的磁敏感效应导致的信号强度降低很敏感（图 1B）。然而，血管内顺磁性对比剂粒子诱导的 T2 *信号变化不仅局限于血液空间，而且在一定程度上延伸到血管外的邻近区域（开花效应blooming effect）。为获得脑灌注测量结果，对比剂团的首次通过是通过快速成像序列来测量的。扫描时间短是 DSC-MRI 的主要优势之一。

通过血液动力学建模，以动脉血浓度为输入，将计算解卷积方法应用于组织增强曲线，可从 DSC-MRI 数据计算出血液灌注参数脑血量（Cerebral Blood Volume，CBV）、脑血流量（Cerebral Blood Flow，CBF）和平均通过时间（Mean Transit Time，MTT）。DSC 灌注的测量结果显示会受到对比剂外渗的影响。通常情况下，渗入实质组织的钆浓度很低，不会导致 T2 或 T2 * 信号下降，但反过来却会使信号反向上升（T1 透视效应T1 shine-through effect），因此会污染预期的灌注信号，尤其是在首次通过峰值之后的较晚时间点。这些效应影响了 DSC-MRI 信号的时间动态，扰乱了对比剂相对于弛豫率的线性行为，导致高估 CBF 和 CBV。 已提出图像后处理方法来补偿对比剂泄漏对信号的影响，其中Weisskoff等人的方法最为常用。该方法通过线性拟合模型从 T1 增强中减去对比剂泄漏的贡献。

在一些研究中，额外的 DSC 测量值被解释为血脑屏障通透性的一种测量值。然而，这一假设的可靠性受到了质疑。Skinner 等人证实，通透性测量值（K^trans）与灌注测量值（ K_a和 K₂）之间缺乏相关性。不过，DSC-MRI 获得的容量转移常数（K^trans）和 EES 体积分数（v_e）与 DCE-MRI 获得的相同参数具有可比性。需要考虑的是，这些数据是在表现出显著泄漏的脑肿瘤中获得的。DSC-MRI 是否也能用于测量发生微小渗漏的病变中的低浓度水平，目前尚不清楚。要想从 DSC-MRI 获得的血脑屏障通透性参数中正确得出结论，还需要进行验证研究。尽管如此，检测首次通过渗漏以获得灌注参数，对于预期会出现强烈渗漏的治疗（如卒中和脑肿瘤）具有临床价值。

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葡萄糖化学交换饱和转移成像/动态葡萄糖增强成像（Glucose Chemical Exchange Saturation Transfer Imaging/Dynamic Glucose-Enhanced Imaging）

最近的一项创新是使用 D-葡萄糖作为 MRI 的对比剂。D- 葡萄糖是一种内源性代谢物，因此可生物降解。由于葡萄糖是大脑的主要能量来源，因此检查葡萄糖代谢可以深入了解大脑的能量代谢情况。D-葡萄糖团注给药后，可使用动态葡萄糖增强（Dynamic Glucose-Enhanced，DGE）MRI 测量随时间变化的 D-葡萄糖信号。

对信号的检测是通过化学交换饱和转移（Chemical Exchange Saturation Transfer，CEST）MRI 进行的，因此，该技术也被称为葡萄糖化学交换饱和转移（Glucose Chemical Exchange Saturation Transfer，glucoCEST）。该技术利用频率选择性射频脉冲，使感兴趣分子的质子饱和。通过观察饱和质子与水分子质子的交换，就能获得 CEST 信号。利用这种方法可以测量低浓度的特定分子，而传统的 MRI 技术无法检测到这些分子。D- 葡萄糖分子有 5 个羟基，非常适合用 CEST-MRI 进行激发和测量（图 2）。通过在 1.2 ppm 的共振频率下饱和羟基的质子，可以测定与大量水质子的交换，从而间接测量葡萄糖的新陈代谢。

图 2. glucoCEST 原理示意图。A, 葡萄糖池和水池通过分子特定羟基（红色）共振频率的饱和脉冲失去平衡。葡萄糖羟基和水之间的质子交换降低了测量信号。B，CEST 信号通常用所谓的 Z 频谱表示，其中水信号的测量是饱和脉冲频率的函数。非对称磁化传递比（Asymmetric Magnetization Transfer Ratio，MTRasym）由水峰两侧的差分信号得出，以 0 ppm 为中心，代表葡萄糖 CEST 增强（GCE）。

与钆对比剂相比，D-葡萄糖不仅能通过受损的紧密连接扩散进入大脑，还能通过 GLUT1 葡萄糖转运蛋白（GLUT1 Glucose Transporter Protein）主动通过血脑屏障。因此，与钆对比剂相比，glucoCEST 的灵敏度更高，而且与钆化合物相比，D-葡萄糖的分子量更小，因此与 DCE-MRI 相比，该技术可能对通过受损血脑屏障的细微渗漏更为灵敏。此外，虽然血脑屏障转运的流入量需要与葡萄糖的代谢需求相平衡，但改进血脑屏障破坏的检测可能是可行的。此外，这项技术的安全风险较低，而且可以通过使用放射性氟标记的 2-脱氧-D-葡萄糖（Radioactively Fluorine-labeled 2-deoxy-D-glucose，18F-FDG）的正电子发射断层扫描（Positron Emission Tomography，PET）进行定量验证。

Xu等人首次将glucoCEST MRI技术应用于7 T磁场强度的人类研究。最近在 3 T 临床磁场强度下进行的首次研究结果表明，多发性硬化症患者的病灶中存在葡萄糖增强，而 DCE-MRI 扫描也发现了增强，这表明葡萄糖可能具有检测多发性硬化症患者血脑屏障损伤的对比剂功能。在一些没有观察到钆增强的患者中，出现了 DGE 增强，这表明 DGE-MRI 比 DCE-MRI 对血脑屏障破坏、炎症或代谢活动增加更灵敏。然而，场强越低，羟基质子的饱和频率越接近水的共振频率（化学位移减小）。因此，只选择性地使羟基质子饱和将变得更加困难，这将导致由直接水饱和引起的本底信号，并降低该技术的灵敏度。为了减少这种灵敏度损失，B0-shimming 十分重要，需要先进的磁共振硬件（具有高功率）来应用具有足够选择性的射频脉冲。

动脉自旋标记（Arterial Spin Labeling）

大量转运途径参与了血脑屏障的水交换（图 3A）。通过动脉自旋标记（Arterial Spin Labeling，ASL）测量水交换量可能会成为检测血脑屏障损伤的有趣标记。该技术可能对多种 BBB 病变灵敏度高，因为水通过被动和主动扩散机制在 BBB 上进行转运，而且与钆对比剂相比，水分子的分子量和大小要小得多，因此可能以更微妙的转运率（transfer rates）进行检测。

动脉自旋标记利用磁标记（反转磁化）来标记进入的血液。磁性标记后，磁性自旋流经大脑进入成像平面，这段时间由标记后延迟时间（Postlabeling Delay Time）决定。在标记进入血液之前和之后获得的两幅图像之间的信号差异代表了ASL信号。由于血管内和血管外空间的弛豫时间和扩散性不同，标记磁化的位置可作为时间的函数进行测量。与此同时，标记的质子会与大量水的自旋交换磁化，从而可以测量两个空间之间的水交换率（water exchange rates）。有了部分血容量（fractional blood volume，v_b）和从血液到大脑的水交换率（k_in），就可以计算出血脑屏障对水的通透性表面积乘积（PS_w）（图 3B）。

图 3. A：水在血脑屏障界面上的运动可通过从血液到大脑或从大脑到血液的各种转运途径进行，因此有可能在一系列血脑屏障病理状态下发生改变。B，使用多室建模方法可以获得水交换率（K_in）和通透性表面积乘积（PS_w）等指标。

医疗器械制造展Medtec发现，血液和脑组织之间的 T1 弛豫时间差异相对较小，加上特定位置的扩散特性，使得获得的 ASL 信号变得复杂。对于所有基于 ASL 的水交换测量，都需要预先知道动脉到达时间 (Arterial Transit Time，ATT)，因为磁标记是在成像平面激发相关组织之前的一段时间进行的。除了流入的血液，血管周围间隙中循环的脑脊液（Cerebrospinal Fluid，CSF）的水信号也会对 ASL 信号产生影响，因此很难追踪测量到的水信号是否纯粹是通过血脑屏障扩散的。

目前已开发出多种方法，结合标准 ASL 和其他磁化准备方法（如 T2、扩散或磁化转移加权法）来评估跨血脑屏障的水交换。 技术的组合可能有助于更好地理解T1、T2和来自多个室的扩散效应对渗透性参数（K_in和PS_w）的影响。改进后的多室建模方法也许能从总信号中提取清除系统产生的水交换信号，从而只获得来自血脑屏障的水交换测量值。

临床前研究已经证明了这一技术潜在的高灵敏度。Tiwari 等人利用 ASL 和 DCE 同时进行了 血脑屏障通透性评估。这导致比标准DCE-MRI更早地检测到微小的血脑屏障泄漏和更高水平的血脑屏障泄漏测量。此外，Dickie 等人的研究利用 ASL 检测到了 AD 大鼠模型中的血脑屏障的破坏，而 DCE-MRI 则检测不到任何渗漏。目前，Wang 等人开发的方法无需使用对比剂给药即可对人体脑灌注进行最可靠的评估。

体素内不相干运动成像（Intravoxel Incoherent Motion Imaging）

微循环血流可通过体素内不相干运动成像（Intravoxel Incoherent Motion Imaging，IVIM）进行研究。这种技术无需使用对比剂，因为它基于扩散加权成像方法。扩散加权成像利用水分子的自由和受限的随机运动。流体中自由水的运动称为热运动（Thermal Motion），是由温度、流体粘度和分子扩散率的影响引起的。对于毛细血管内的水分子来说，这种运动受到血管壁的限制。这些水分子会随着血液在毛细血管网络中流动，这被称为假扩散（Pseudodiffusion）。在 IVIM 成像中，通过双指数模型描述信号，将这两种不同类型的水分子运动分开。通过这种方式，可以获得实质扩散性（parenchymal diffusivity，D）、血管内伪扩散性（intravascular pseudodiffusivity，D*）和血容积灌注分数（blood volume perfusion fraction，f）的参数。虽然这些参数不是血脑屏障通透性的直接测量指标，但微血管指标 f 和 D* 与灌注有关，因此被认为能提供血脑屏障完整性的信息。例如，一项在肿瘤学环境中使用 DCE-MRI 进行的临床前对比研究表明，f 和K^trans  之间存在一致性。这种关系是否也适用于微小的血脑屏障渗漏仍有待研究。

原文：Elschot EP, Backes WH, Postma AA, van Oostenbrugge RJ, Staals J, Rouhl RPW, Jansen JFA. A Comprehensive View on MRI Techniques for Imaging Blood-Brain Barrier Integrity. Invest Radiol. 2021 Jan;56(1):10-19. doi: 10.1097/RLI.0000000000000723. PMID: 32932377.

文章来源：饥亦记