一位行业专家解释了芯片技术如何促进诊断设备的成本节约效率增益和开拓新的应用市场。
在整个医疗保健行业朝着更加个性化和以患者为中心的业务模式和价值主张发展的推动下，诊断设备制造业面临着巨大的挑战和机遇。因此，例如，医生对伴随诊断的需求越来越大：预测给定治疗适合特定患者的可能性并且可以在治疗期间监测治疗效果的测试。利用这些和其他趋势，《全球IVD市场报告》预测，体外诊断市场（IVD）从2018年起将出现6.6%的累积平均增长率（CAGR），并在2023年达到近1000亿美元。

为了成功进入这个市场，有竞争力的公司需要将最新和最好的技术联系起来，由此掀起了个性化浪潮，对医疗保健行业产生了巨大影响。然而，尽管科技巨头和初创企业正在进入医疗保健领域，但仍可看到一些老牌诊断设备供应商还在负隅顽抗。这种保留态度可能部分是由于缺乏对即将实施的芯片技术的了解。

在整个医疗保健行业正在经历根本性转变的时候，诊断提供商面临着竞争挑战和利润压力。为了在这个不断增长的市场中建立和保持竞争地位，主动采用最新技术和创新可能是关键。以下内容是关于芯片技术如何促进诊断设备的成本节约效率增益和开拓新的应用市场。

低成本高质量

无论是妊娠、乳酸或血糖测试，还是消费者医疗保健的任何其他诊断支持，用于采集和处理样品的最广泛使用的材料是纸张和塑料。出于一个显而易见的原因——成本——在很多情况下，这些材料在可预见的未来仍将是最佳选择。

然而，需要更高精度或附加功能的情况越来越多。例如，在需要测序的快速诊断测试中，或无法顾及底物依赖性（条带间）变化的快速诊断测试中。如果您需要一种低成本、方便的诊断设备，能够为您提供与实验室条件下类似的结果，那么硅和相关半导体技术是您的最佳选择。在成熟的生态系统的支持下，几乎任何复杂的芯片都可以可接受的价格水平大规模生产，用于高价值的诊断应用。

芯片技术：多功能积木式部件工具箱

半导体技术的优势之一在于高度小型化部件的多样性，可以内置在芯片中或芯片上。极其精确的制造工艺有助于构建通道和结构，很轻易地执行复杂的微流体处理步骤：将样品从A移到B，产生液滴，封装目标物体，合并或过滤掉、浓缩或稀释等。

可以集成到硅芯片实验室的一些微电子和纳米电子结构的概述。中心：一个硅芯片实验室（1x2cm），用于进行样品制备、DNA提取和定量，带有qPCR反应微室。每个反应室由隔热槽封闭。
另一个值得强调的是光子技术：一种众所周知的技术，例如，用于玻璃纤维以更有效的方式传输数据。但光子波导和其他部件也可用于生命科学。基于光子技术的解决方案结合紧凑的系统集成，提供高传感性能。这些方案稳定，因为它们不需要光学对准或校准步骤。光子技术符合低功耗和低生产成本的要求。一个完整的光子部件库，由大学、初创企业和研究机构开发，可供公司构建下一代光子生物芯片。

还有更多。例如，纳米孔：芯片上的纳米级结构，有助于实现大规模集成和测量带宽。这种大带宽也有助于其他类型的研究，以及例如，以无标记的方式，基于其在孔中的旋转/扩散特性直接进行蛋白质鉴定。

简而言之：硅芯片能够实现快速样品到诊断的工作流程，并准备好改革诊断，就像它们对我们的智能手机所做的那样。

设备和应用

下面的例子说明了这些硅技术在多种应用中的能力：测量物理、化学和生物化学参数。通过自定义这些技术，向进一步改进快速、可靠和经济高效的诊断设备迈出了一小步。

片上分子生物学

纵观典型的DNA样品制备和工作流程，今天还存在许多挑战：复杂的工作流程中有大量手动步骤、低诊断准确性和结果不可再现以及每个基因组的成本高（每个样品制备的试剂成本超过200美元）。想象一下，从样品到结果所需的所有实验室功能都浓缩到一块芯片上，能够在不到10分钟的时间内对全血进行全面的PCR分析。

Imec开发了这样一个硅芯片实验室，可以进行样品制备、DNA提取和定量，并包括小型反应室，以进行快速和全面的PCR。PCR腔由微反应器、集成铝加热器、隔热槽和微流体通道组成，可在五分钟内完成标准的DNA扩增。因此，一个完整的实验室工作流程可以集成在一个硅芯片实验室中。

一种硅芯片（1x2cm），用于进行样品制备、DNA提取和定量，带有qPCR反应微室。每个反应室由隔热槽封闭。
此类芯片，凭借其极致的小型化和并行性（即一次处理多个样品的能力），对诊断具有很高的价值。Cai et al的imec研究-与三所佛兰德大学合作，发表在2018年《临床化学》杂志上-展示了在不到五分钟的时间内对孕妇样品中的B族链球菌感染进行的灵敏、定性片上检测。这只是这种芯片技术在快速、灵敏地检测临床样品中的病毒和细菌方面的众多可能应用之一。

驱动芯片实验室系统的集成（生物）化学传感器

通过分析细胞代谢的副产品——蛋白质和酶——从培养基中吸取或分泌到培养基中，可以确定细胞的生物状态。当前技术，例如基于免疫测定、质谱、色谱或光谱的技术，在在线设置中并不总是可用，需要大量的样品制备工作，并且在具有高蛋白背景的复杂培养基中通常缺乏特异性。

蛋白质检测和定量的主流方法是使用免疫测定法（即ELISA）。在其众多变体之一中，检测抗体——用荧光团酶标记——用于提高灵敏度和特异性。缺点是，在进行测量之前，任何未结合的标记都需要洗掉，这使得整个工作流程变得复杂，并增加了产生结果的时间。作为替代，已经探索了许多无标记技术，但这些技术的特异性总是不佳，因此在复杂基质中的检测限较差。

作为替代，人们可以转向基于光子技术的免疫测定。例如，通过使用光子波导，Imec建立了一种荧光免疫测定，可用于监测医学诊断中的相关蛋白质。其特异性、灵敏度和检测限与ELISA相当，但其能够快速地产生动态结果，无需清洗。该免疫测定的关键要素是光子芯片，其可很容易地集成到医疗点诊断中。这是一种通用技术，任何相关蛋白质都可用这种免疫测定平台进行检测。

基于光子技术的生物传感器也有类似的情况，可以用于离子传感和流体监测，例如测量血液气体或分析汗液。典型地，这些涉及专用于一个（或很少）目标离子的大型昂贵传感器。得益于芯片集成，使得在仅几平方厘米的表面面积上制造具有可比（甚至更好）性能指标的类似系统成为可能。

微流体设备中的集成酸碱度和多离子传感器。该流体传感器有两种版本：一种在硅上（左），另一种在可弯曲的基底上（右）。其是一个通用平台，可以专门定制用于特定应用（例如血气、汗液……）。除了测量特定离子（氯离子、钠离子、钙离子……）此外，其还可测量溶液的酸碱度或溶解氧，并可在相同的小型化外形系数下配置其他功能，如温度测量和无线通信。 成像、光谱和细胞分类

对于某些诊断（例如在细胞治疗及其生物加工中），重要的是对细胞的形态进行目视检查，以获得关于细胞生存能力和整体状况的直接反馈。通常情况下，这是由过程操作员执行的，其用显微镜采集样品并进行检查。这种人工观察有很大的局限性，因为某些特征几乎不可能正确量化。此外，该评估通常会受到操作员间差异的影响。

凭借无透镜成像血细胞计数器技术，这种检查现在可以实现自动化和集成。这种无透镜系统使用相干光源（例如LED或激光器）和一个CMOS成像器，以捕获从细胞等小物体衍射的光。定制的软件算法将捕获的衍射图案（称为全息图）重建成与正在成像的细胞相似的聚焦图像。这是一个紧凑型解决方案，能够以可承受的价格实现大视野和极佳分辨率。基于机器学习的图像分析和强大的分类算法可以帮助评估图像和区分特定的细胞类型。

Imec的无透镜成像技术（左）能够在静态培养物中直接进行细胞检查和分类，同时还能以足够高的帧速率进行入流操作。为了证明其能力，对混合白细胞样品进行了研究（右）。无透镜成像技术能够区分样品中的三种细胞类型：淋巴细胞、粒细胞和单核细胞。 除了视觉成像之外，许多情况下（例如为了识别材料 – 流体、粉末、固体）拉曼光谱等光谱成像解决方案开始发挥作用。文献已经报道了拉曼光谱在医学诊断中的潜力 – 从体外生物流体分析到体内癌症检测（Kong et al，Advanced Drug Delivery Reviews，2015）。

拉曼通过将激光照射在材料上，并通过分析散射光的特定部分创建光谱图来发挥作用。在这张图表中，人们可以识别每种物质和化合物的光谱“指纹”。一种公认的分光计是基于迈克尔逊干涉仪。这种设计的缺点——尤其是你想使它小型化时——是使用了两面镜子，其中一个会移动。利用另一种基本方法，有可能建立这样一个方案的集成光子学版本。一个没有活动部件。这种小型化拉曼光谱仪更适合于满足更小和更方便的诊断工具的要求。

Imec的片上拉曼光谱解决方案，在CMOS图像传感器上使用一百万个干涉仪。这种构造允许极致小型化以及使用芯片技术，设备的价格可以比当前的设备低得多。

然而，在对细胞进行监测或操作之前，各种芯片实验室解决方案需要对细胞进行分类和分离。小型化细胞分选机制可视为所述各种设备的关键使能器。这种细胞分选芯片目前正在开发中，主要依靠无标记识别、显微声学和微流体射流技术来在复杂的生物样品中识别和分选细胞类型，例如外周血单核细胞（PBMC）。

Imec的细胞分类技术采用的是无透镜显微镜。

结合成像和光谱学这两个领域的优点，产生超光谱成像领域。几乎可以调谐到任何给定波长，以及其组合，市场上已经有无数的解决方案，利用这些解决方案可以产生肉眼可见的额外维度。考虑在手术、皮肤诊断和伤口护理管理过程中获得实时血氧视觉反馈。

医疗点诊断和未来途径

上述所有技术有助于逐步实现这一不可逆转的诊断趋势，即更接近医疗点。根据众多研发选项，已经出现了各种各样的副产品和初创企业。越来越多的人率先将微型、快速、易用的实验室质量测试与内置连接直接带给患者和临床医生。

未来的途径还会有很多，比如可摄入物（可以吞咽并能够感知并可在消化道内启动的电子设备）和可植入物。神经探针（用于绘图并且在后期刺激大脑活动的微型探针）可能是触发大多数想象力的探针之一。很明显，有足够的基础声称硅技术可以彻底改变诊断和相关行业。

关于作者

Olivier Henry药理学博士是生命科学和医疗器械技术的项目经理 Imec 。其研究兴趣和专长在于开发新的集成微装置，应用于诊断、化学和生物化学合成以及细胞和组织微工程。其合著了40多篇同行评审的出版物，并且在聚合物和电化学、微流体、传感和诊断领域拥有多项专利。