从西林瓶到预灌封注射器，医疗器械制造展盘点从静脉注射到皮下注射制剂开发的成功因素
2023-03-23
与西林瓶相比，预灌封注射器(PFS)正在成为新的可注射生物药物的首选。与单剂量和多剂量西林瓶包装相比，预灌封注射器是皮下注射的理想选择，因为减少了制备所需的步骤，一般而言，皮下注射通常比静脉内(IV)给药疼痛更低。因此，使用预灌封注射器给药对医护人员和患者都有好处，尤其是在治疗慢性疾病需要长期给药的时候。6.1-3日，在医疗器械制造展Medtec China 2023举办的苏州国际博览中心中，包括迈得医疗、米克朗、卓越、嘉斯度、凌稳、鑫康道、瀚德尔、康德莱、广东百合、威海卡尔玛德等企业将带来留置针制造设计相关产品。本文整理了部分展品预览，快来一睹为快吧，但是，从西林瓶转换到PFS，输液到皮下注射仍然有很多挑战。
从静脉到皮下注射
静脉给药是将生物药物输入患者血管，是一种注射默认且最快的方式，对于某些药物，静脉给药仍然是基本的给药途径。然而，皮下给药提供了健康和经济的注射选择，并有利于患者的安全和舒适。
例如，在医院或诊所中，生物药的静脉给药通常包括需要医护人员资源和时间，以及包括药物因过量灌装导致的药品废弃物。此外，静脉给药增加了患者的不便，需要长时间的静脉输注和往返医疗机构的时间。改用皮下注射可以简化复杂的治疗，因为它的给药速度和相对容易的给药方式以及自我给药的可能性。所有这些因素都有利于皮下给药而非静脉给药途径。
鉴于易于给药的积极影响，皮下还具有其他优势，特别是与依从性和生活质量相关的优势，因为患者体验到更多的便利、更少的医院/医生诊所就诊次数和更少的疼痛。
预灌封注射器（PFS）的优势
在过去的二十年里，预灌封注射器（PFS）的获批的药物越来越多，事实上，药厂很多生物制剂，尤其是单克隆抗体，偏向于使用PFS给药。临床经验的普遍共识表明，改用预充注射器有助于减少注射准备步骤，从而可能降低医疗专业人员医疗失误的风险和微生物污染的风险。
此外，PFS的使用允许能让病患更好地坚持治疗，尤其是如慢性疾病类风湿性关节炎和多发性硬化症等，同时帮助减少总体治疗费用。此外，PFS中装有患者所需的准确药物剂量，从而避免了药物损失和浪费。这对于控制贵重药物的成本至关重要，可以提高每批原料药的灌装PFS单位的产量。
PFS包装需求增加的另一个重要原因是它们与自动注射笔的兼容性，这使患者能够独立于医护人员，并且对他们的治疗有更好的控制。此外，新的智能自动注射器设备可以监测患者对治疗方案的依从性。其他有前景的以患者为中心的皮下生物药注射方法还包括微针，微针贴片，喷射/无针注射，皮下植入等。
改为PFS剂型的挑战有哪些？
改用PFS和皮下给药配方必然会遇到一些挑战，如下是由皮下注射和给药联盟开发的皮下注射行业问题的一些陈述。
在开发生物制剂的预充剂型时，还应考虑与分子的本身特性(即溶解性)、装置组件和制造工艺相关的因素，这些因素会限制蛋白质浓度或导致蛋白质降解、聚集或形成可见颗粒。
在向PFS转换期间，配方组成和药物的浓度变化会对流体混合(转移、混合)和输送(过滤和灌装)的关键工艺参数产生重要影响。此外，其他配方因素，如粘度、渗透压和赋形剂可能会影响生物制剂的皮下吸收和储存稳定性。
PFS生物药会引起与活性分子和容器封闭系统的组件之间的相互作用相关的长期稳定性问题。因为药物分子暴露于额外的新材料，如聚合物和硅油，稳定性降低的风险比使用西林瓶时更大。可提取物和浸出物(E&L)的存在也会对药品的安全性产生不利影响。
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转换到PFS需要额外的研究，这会延长开发时间并增加成本。此外，复杂的药物器械组合产品法规可能会增加PFS开发项目的开发时间和成本。
如何克服转换挑战？
根据PFS转换难易程度，和药物剂型的变化，从西林瓶到PFS成功转换有很多关键因素。
西林瓶转换到PFS的难易
简单转换
1 液体到液体
2 浓度不变（剂量，体积不变）
3 配方不变只是包装容器改变
高浓度转换
1 液体到液体
2 浓度和剂量变高，体积不变
3 配方变化，包装容器改变
高浓度和药物剂型转换
1 冻干到液体
2 浓度变高，和剂量变高，体积不变
3 配方变化，包装容器改变
首先，需要了解生物制剂的理化特性，筛选pH/缓冲液和赋形剂，以确定最适合的生物制剂的配方，测量构象和胶体稳定性，然后对候选制剂施加压力，例如加热、搅拌和冻融循环。通常较为理想的情况是，该过程将找到一个或两个候选配方，其将被进一步优化用于最终的剂量特异性制剂组合物。其次需评估多种容器密封系统。它包括最终组合物对容器密封系统中使用的硅油和钨的敏感度测量，并检查所选PFS装置在“可注射性”和剂量准确性方面的功能。
近年来，医疗器械制造展Medtec China 2023了解到通过酶介导的递送方法，例如使用透明质酸酶来改变注射部位，促进了向更高浓度和体积的转变并增加皮下组织对药物的吸收，透明质酸是一种天然存在于全身的糖胺聚糖，它对细胞外基质中的大量液体流动产生阻力，并限制大量皮下药物的给药。透明质酸酶通过降解局部注射部位的透明质酸，能够使皮下药物能够大量流动，并促进皮下药物大容量的给药，目前有大量的生物药正利用这项技术进行开发新一代药物。
同时将生物制剂粘度和渗透压控制在一定水平，使用公认安全的赋形剂，避免使用引起疼痛的缓冲液和过量的表面活性剂，可以避免常见的皮下开发问题。
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