要点提炼
◆ 临床试验的成功需要严谨的试验设计，随机对照临床试验是临床研究的“金标准”。医疗器械的临床研究，尤其是提供关键证据的确证性临床试验，一般采用随机对照设计。
◆ 对于创新医疗器械而言，良好设计的随机对照试验依然是首选。在随机对照不可行的情况下，单组目标值临床试验不失为一种替代策略，同样可以为产品注册提供关键证据。在进行单组目标值试验时，目标值确定需要基于确凿的科学依据，同时考虑单组设计的固有局限性，保守估计目标值。
◆ 对于创新度非常高的产品，难以合理预测产品真实的有效性，或者可能存在难以提前预知的风险，在进行确证性试验之前先开展小样本可行性试验，不失为一种稳妥策略。

当前，我国医疗器械行业已进入快速发展期。为激励企业对医疗器械的研究与创新，2018年，国家药监部门发布新修订的《创新医疗器械特别审查程序》。该程序的实施，有利于促进医疗器械新技术的推广和应用，推动我国医疗器械产业健康快速发展。

目前，我国医疗器械上市前临床评价路径主要有三种：免于进行临床试验、同品种比对、临床试验。其中，免于进行临床试验路径主要适用于成熟度高、风险较低的常见医疗器械，对于创新医疗器械，此路径基本不可行。按照《医疗器械临床评价技术指导原则》要求，采用同品种比对路径上市的医疗器械，必须与已上市的同品种医疗器械临床试验或临床使用获得的数据进行分析评价。但是创新医疗器械具有新颖性，一般不会有已上市的同品种产品，此路径往往也行不通。因此，对于绝大多数创新医疗器械而言，临床试验路径成为必然选择。

对于创新医疗器械临床试验，临床试验方案设计是重要环节。创新医疗器械往往无先例可循，因此如何通过临床试验对产品的有效性和安全性进行充分评价、如何体现医疗器械创新的特点与优势，是临床试验方案设计需要重点考虑的问题。

方案设计的整体考虑
创新医疗器械与常见医疗器械的临床试验方案设计并无本质区别，二者都是提出问题和试图用数据回答问题的过程：提出问题以反映试验目的，回答问题则需要通过正确的试验设计。

临床试验方案设计的第一步就是提出问题，确定临床试验目的。临床试验目的决定了临床试验各设计要素，包括主要评价指标、试验设计类型、对照试验的比较类型等，进而影响临床试验样本量。在提出问题时，可采用PICOS原则，包括五大要素：特定的患病人群/研究对象（Population）、干预措施（Intervention）、比较因素/对照措施（Comparator）、观察指标（Outcome）以及设计类型（Study design）。临床试验方案设计围绕PICOS展开，包括受试人群（入排标准及样本量）、治疗/诊断措施、对照的选择、评价指标的设置以及方案的设计类型。方案需同时对研究的执行做出规定，包括委员会的设立，例如临床事件评估委员会（CEC）、数据和安全监测委员会（DSMB）；合理估计入组周期，并对安全性事件报告流程等作出规定。

对于创新医疗器械，由于其在结构与工作原理、材料构成与特性、发挥生物学效应的机制等方面与常见医疗器械存在明显差异，有些高度创新医疗器械甚至开创了某一领域的全新治疗方向。因此，创新医疗器械的临床试验方案设计往往没有先例可循，需要从产品、临床、统计和法规等多方面综合考虑，并进行针对性的设计。

方案设计类型及对照考虑
按照《医疗器械临床试验设计指导原则》，平行对照的临床试验设计可使临床试验影响因素在试验组和对照组间的分布趋于均衡，尤其是设计良好的随机、盲法平行对照研究可以有效避免选择偏倚和评价偏倚，被认为可提供高等级科学证据，因此通常被优先考虑。

对于治疗类产品，选择阳性对照时，应优先采用疗效和安全性已得到临床公认的已上市同类产品。但是，对于创新医疗器械来说，此种设计的可行性受到其固有“创新”特征的挑战。对于创新程度较低的产品，尚可选择其他品牌的同类产品作为对照。但是对于高度创新产品而言，没有可以采用的已上市同类产品作为对照。这种情况下，首先可选用尽可能相似的产品作为阳性对照，其次可考虑标准治疗方法。例如，肿瘤电场治疗作为一种创新且无创的癌症治疗方法，主要用于初治/复发脑胶质母细胞瘤的治疗。该疗法完全不同于传统手术、药物及放射治疗，为评价其安全性及有效性，支持产品注册的确证性临床试验均将现有标准疗法/最佳治疗方案作为平行对照。采用已上市医疗器械或标准治疗方法作为对照，可根据试验目的以及产品自身特性选择优效性检验、等效性检验或非劣效性检验。

在试验医疗器械尚无相同或相似的已上市产品，或无相应标准治疗方法时，若试验器械的疗效存在安慰效应，试验设计需考虑安慰对照。例如，经颅磁场刺激仪（rTMS）主要用于治疗重度抑郁症。rTMS系统是一种电磁装置，可无创性地向大脑皮层发送快速的脉冲磁场，在有限范围内激活神经元，缓解抑郁症状。由于抑郁症治疗存在明显的安慰效应，因此美国FDA推荐此类产品的临床评价采用前瞻性、随机、安慰剂对照临床试验。当然，对于安慰剂对照设计而言，优效性设计是必需的。

单组设计在临床试验中的应用
单组目标值临床试验，是指事先指定主要评价指标的一个具有临床意义的目标值，通过无同期对照的单组临床试验考察该主要评价指标的结果是否在指定的目标值范围内，以此来评价被试产品的有效性/安全性。单组设计首先意味着临床试验中只有试验组，没有对照组，但是，没有对照组并不等同于没有对照。单组目标值法是将主要评价指标的试验结果与已有临床数据进行比较，以评价试验器械的有效性/安全性，本质上是以历史研究数据作为对照。由于单组目标值法采用的是历史对照，临床试验的受试者与外部对照试验的受试者不是同一总体，受时间、空间的限制，难以从设计上控制选择性偏倚、混杂偏倚、测量偏倚、评价偏倚，在选择该方法时需要特别谨慎。

《医疗器械临床试验设计指导原则》中指明，只有当试验器械技术比较成熟且对其适用疾病有较为深刻的了解时，或者当设置对照在客观上不可行时，方可考虑采用单组目标值设计。对于创新医疗器械而言，采用单组目标值法试验设计往往属于后一种情况。

单组目标值临床试验设计的关键是事先确定目标值，包括客观性能标准（OPC）和性能目标（PG）两种。OPC通常来源于权威医学组织、相关标准化组织、医疗器械技术审评机构发布的文件，包括行业标准、专家共识、临床试验监管部门指南等。OPC是在既往临床研究数据的基础上分析得出，用于试验器械主要评价指标的比较和评价，其科学性及权威性获得公认，但目前经确认公开发表的OPC尚不多见。因此，在很多情况下，目标值需要通过构建PG来确定。

需要特别注意的是，由于没有设置对照组，单组目标值设计的临床试验无法确证试验器械的优效、等效或非劣效，仅能确证试验器械的有效性/安全性达到专业领域内公认的最低标准。而目标值的设定应依据当前充分、科学、合理的同类产品循证医学证据，并结合产品特点，在研究方案设计阶段由申办方、临床研究者和统计学专家共同制定。无论采用何种方法确定目标值，均建议事先与监管部门进行沟通，达成共识后再开始临床试验。另外，目标值的设定应有前瞻性，需考虑该类产品技术的发展趋势，定期再评估并更新目标值。

确证性试验与可行性试验
医疗器械上市前临床试验分为可行性试验和确证性试验。对于常见医疗器械或创新程度较低的产品，往往已有其他品牌的类似产品上市，产品预期的安全性和有效性有较多既往的临床研究数据及经验可以借鉴，因此这类产品通常可以直接进行确证性临床试验。

对于高度创新医疗器械，尤其是一些特定的高风险医疗器械，我国强制要求先进行小样本首次人体试验（FIM）。在初步证明产品安全有效的基础上，再进一步设计大样本确证性试验。此类产品有经导管植入式人工主动脉瓣膜、生物可吸收冠状动脉药物洗脱支架、主动脉覆膜支架系统等。FIM以安全性评价为主要目的，在方案设计上应充分考虑受试者安全，选择的受试人群往往是适应证目标人群中临床症状轻微、耐受能力强、临床操作安全的人群。

对于未强制要求进行可行性试验的产品，是否进行可行性试验需要结合产品实际情况综合考虑。对于高度创新医疗器械，开展临床试验前所进行的临床前研究，如性能验证、体外试验、生物学评价、动物实验研究等，可能无法充分反映该类医疗器械在人体进行试验的安全性与可行性；此外，现有评价方法和指标可能也不适用于该类医疗器械的安全性及有效性评价，需要针对产品特性设置新的评价指标。从统计学角度来说，在预期效应值无法确定的情况下，确证性临床试验的样本量估计存在困难。

由此可见，创新医疗器械在开展确证性临床试验之前，最好先进行小样本可行性试验。可行性试验可以发现未能提前预知的风险，在试验中获得的数据亦可为下一步确证性试验设计提供证据。

来源：北京药监