摘要：随着现代科学技术的快速发展，药械组合产品成为医疗产品创新的热点。集合了药品与医疗器械功能的药械组合产品普遍具有风险高且技术性能复杂等特点。中国药械组合产品的研发还处于起步阶段，相对应的监管体系也需要逐渐完善。美国FDA 发布的指导原则阐述了人为因素在药械组合产品开发中的关键作用，以及人因工程对产品安全性和有效性的重要意义。借鉴FDA 相对成熟的审评思路，对增进中国药品监管部门在药械组合产品审评体系中关于人因工程的理解及对相关指标的评判有着积极的推进作用。

关键词：药械组合产品；人因工程；研发；设计

以下为文章节选

药械组合产品的定义

2009 年发布的《关于药械组合产品注册有关事宜的通告》中，首次明确了药械组合产品是指由药品与医疗器械共同组成，并作为一个单一实体生产的产品。根据其首要作用模式的不同，药械组合产品可分为以药品为主和以医疗器械为主。但是，将药品和医疗器械组合在一起形成的单一实体产品，并非都属于药品监管部门认可的药械组合产品，只有经过国家药品监管部门界定后确认属于药械组合产品的，才能被注册为药械组合产品。

NMPA 2021 年最新颁布的《关于药械组合产品注册有关事宜的通告》，国家药品监督管理局医疗器械标准管理中心负责药械组合产品属性界定工作，对受理的申请进行审查，并公布属性界定结果。

美国 21 CFR 3.2(e) 定义组合产品：由 2 种以上受监管的组分组成的产品，即由药物 / 器械、生物制品 / 器械、药物 / 生物制品或药物 / 器械 / 生物制品，通过物理、化学或其他方式组合或混合且作为单一实体生产的产品。

2002 年FDA 成立了组合医疗产品办公室 (OCP)， 负责属性界定工作。《行业和 FDA 职员的医疗组合产品上市前路径的指导原则》明确阐述了产品归类的要求。随后于 2019 年颁布了关于药械组合产品上市前路径的相关原则，其中阐明药械组合产品可以归为三类：①以药品为主的药械组合产品；②以医疗器械为主的药械组合产品 ；③以生物制剂为主的药械组合产品。

人因工程在药械组合产品中的应用

FDA 提出药械组合产品整体的安全性、有效性与各组分密切相关。当药品、医疗器械和生物制品作为组合产品的组成成分时，除须遵循各自的法规要求外，还须满足组合产品的特殊要求。对于药械组合产品，器械的设计控制和药物开发预期都很重要。

人为因素 ( human factors，HF) 和可用性研究能最大限度保证产品使用中的安全性和有效性，而且能降低产品风险。美国 FDA 已发布多项指导原则阐述人为因素在药械组合产品开发中的关键作用，以及对产品安全性和有效性的重要意义。

人因工程基本概念：是运用关于人类心理、生理等理论的知识，设计医疗器械，使医疗器械更符合人用特性， 保障医疗器械被安全、有效使用的过程。

在产品开发过程中，先要进行风险评估，以确保消除或减轻与产品相关的使用相关危害，减少因使用导致的患者不良事件和用药错误等相关错误，通过人因验证性研究确保最终用户界面的安全性和有效性。

药械组合产品开发中人因工程设计的考虑要点及案例

人因工程设计并无明确技术，只是通过对外观形态、材质工艺、人机界面、色彩等方面的设计， 影响使用者的感受，从而影响其使用行为。

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正常环境中使用的药械组合产品：预填充生物制剂

根据 21 CFR 3.2(e)，用于特定药物 / 生物制品的注射器通常被视为组合产品。组合产品属性界定工作的分配基于其主要作用方式，依据药物或生物制品分别分配给 CDER 或 CBER 进行监管。产品设计和产品评价项目的设置，需要从人因角度进行考虑。注射器的设计应考虑预期的使用者人群、预期的使用适应证和使用环境。

正常环境中使用的药械组合产品：吸入粉雾剂

粉雾剂产品的处方、装置及患者是否能正确使用装置是影响其治疗效果的关键因素。装置内部的几何结构设计会影响药物颗粒在装置内部的分散情况，从而影响递送出装置的药物颗粒剂量以及经分散后药物颗粒的大小，这些都与肺部的药物沉积情况密切相关。而装置能否正常地递送和分散药物颗粒又基于患者对装置的正确操作，错误的操作会导致药物递送剂量及肺部沉积量不足，从而影响疗效。患者如何正确使用装置受两方面因素影响 ：①装置设计是否合理 ；②患者是否得到有效的培训，能否正确使用吸入装置。

用于急救的药械组合产品

过敏性休克是一种全身性的严重过敏反应，大多突然发生且程度严重、剧烈，患者可能出现舌头或咽喉肿胀、呼吸困难、头晕、呕吐等症状，如果不及时处理，可能造成窒息死亡。肾上腺素是用于治疗过敏性休克的急救药物。

EpiPen 是一种将肾上腺素注射到患者大腿内来停止过敏反应的自动肾上腺素注射器。EpiPen 已上市多年，专利保护已到期，但该产品的仿制药一直较难获批。原因在于预填充式肾上腺素注射产品是由药物 ( 肾上腺素 ) 和装置 ( 自动注射器 ) 组成的“组合产品”，而研发组合产品比研发单一药品更具挑战性，仿制药公司的产品难以达到药品监管机构的批准要求。

还有一款肾上腺素注射液 Auvi-Q 也获得了FDA 的批准，用于易发过敏或有过敏史人群发生致命性过敏反应时的急诊治疗。Auvi-Q 由于说明清晰、易于使用、便于携带、尺寸和形状适宜而更受欢迎。

用于急救的药物纳洛酮，如何设计一个安全有效的产品，能让非医疗人员在时间紧迫、情况紧急的环境下正确使用是一大挑战。盐酸纳洛酮鼻喷雾剂 (NARCAN) 的使用步骤简单，有研究表明它可被 90％未经培训的使用者正确使用 ；它的使用设计大幅促进了鼻腔给药在紧急情况下的易用性。

美国人因工程政策对我国药械组合产品监管的启示

人因工程原本是应用于医疗器械开发的一门科学。药械组合产品的复杂性使人因工程设计在产品开发的可用性测试中的应用越来越受到重视。

FDA 从监管角度颁布了单独的指导文件以规范人因工程在药械组合产品研发中的应用，从而引导研发人员在产品设计和开发过程中将人因工程学考虑进去。同时针对各种药械组合产品的申请，号召多个审评中心协同作业，以确保审评过程的完整性。

由于我国尚未建立成熟的针对药械组合产品的科学监管体系，需要在实践过程中借鉴国外经验。本研究参考 FDA 发布的《组合产品设计及开发中人因研究考虑》(Human Factors Considerations in Combination Product Design and Development)，对我国在药械组合产品方面的监管提出以下几点建议。

针对药械组合产品特殊性的考虑

药械组合产品中“械”的部分涉及人的使用行为。研发过程中，一方面应充分考虑药品和器械的组合是否合理，另一方面需要邀请药学专业背景的专家加入器械设计团队，通过更加全面地考虑药物与器械的相互作用来优化组合产品的设计方案。在审评以及监管过程中，同样也要相应考虑药械组合产品的特殊性，完善法规体系的制定。

持续学习和更新专业知识

信息、网络、人工智能等技术的快速发展为药械组合产品的未来发展提供了巨大的想象空间。如何确保监管能够与新技术的应用同步，同时防止因审评方面的严重滞后而导致无法向患者提供满足临床需求的产品，这给监管部门提出了新的要求。因此，除了需要及时跟进前沿技术的信息更新，也可以尽早介入企业的早期研发过程，共同学习，制定符合实际需求、科学合理、切实可行的研发技术指导原则。

结语：

药械组合产品不仅仅是药品和医疗器械的简单相加，其特有的多样性、复杂性和创新技术对现有技术审评构成了挑战。随着技术的发展，当今药品的定义范围已远远超出传统药品以及现有药械组合产品的范畴，如药物与芯片、传感信号处理系统也可组成药品。当这些具有新特征、新功能的药品出现时，应如何界定和申报，目前尚无规范和依据。界定药械组合产品的核心逻辑是 ：“药”与“械”都是组合产品不可或缺的组成部分，且单一部分会影响组合产品的关键质量属性。

目前，在新分子实体开发越来越难的情况下， 505( b) (2) 新药申请途径逐渐成为新药研发新方向。药械组合产品也是 505( b) (2) 的途径之一。开发满足临床需求的药械组合产品时，应将人因和可用性工程应用于药械组合产品的开发以及评价。药械组合产品除了需要考虑常规药品的安全性和有效性外，同时需要考虑产品的可用性。与医疗器械不同的是，药械组合产品中具有对于“药”部分的要求。监管部门应针对药械组合产品的特点，建立科学合理且切实可行的研究开发指导原则、生产质量管理规范及上市后市场监管机制， 不仅要保障药械组合产品的有效性，同时要促进人因工程用于药械组合产品的开发，以保证实际使用中的便捷性和安全性。

2023有源医疗器械创新论坛Medtec创新展意识到，药械组合产品的注册申报资料不应是药品和医疗器械 2 种产品申报资料的简单相加，而应是根据组合后的产品功能特点建立的、与之相应的评价体系和技术标准体系，重点反映药械组合产品的安全性、有效性及质量可控性，否则就会造成质量缺陷。中国药械组合产品的审批以及监管可以参照在该领域相对成熟的美国 FDA 指导原则，制定更加科学、合理的评判细则，为申报企业开发、研究和申报注册提供参考和指导。

文章来源：中国医药工业杂志