导语：本文为学习性总结，主要源于审评五部赵艳红老师《含银盐敷料产品的技术审评关注点》培训，同时参考ISO/TR10993-22《医疗器械生物学评价第22部分纳米材料指南》、《含银敷料注册技术审查指导原则》（征求意见稿）》及国家食品药品监督管理总局关于规范含银盐医疗器械注册管理有关事宜的公告（2015年第225号），主要从含银敷料的监管要求、含银敷料技术评审关注点介绍，以为诸君提供点滴参考。
第一部分 含银敷料监管情况
2014年，原国家食品药品监督管理总局（CFDA）暂停了对含银盐敷料的审批工作。经过深入的讨论和审慎的研究，最终在2015年CFDA发布了2015年第225号公告，决定将含银盐的医疗器械产品，包括但不限于敷料、导尿管等，统一纳入三类医疗器械管理范畴。这一决定与之前许多产品以第二类医疗器械身份上市的情况有所不同。
对于含有硝酸银、磺胺嘧啶银等银盐的产品，若产品主要通过银盐的抗菌作用实现其预期用途，如含有银盐的溶液、凝胶等，不作为医疗器械管理；若产品所含的银盐仅为复合在医疗器械上增加抗菌功能，抗菌为辅助作用，如含银盐涂层的导尿管、含银盐敷料等，按照第三类医疗器械管理。
Medtec认为值得注意的是这里是指的含银盐敷料，之所以使用这个词语，是为了明确区分含银盐产品和含银纳米颗粒的产品。也就是说现在的分类目录标准里的是不包含含纳米银颗粒的产品。
2018年发布的最新医疗器械分类目录中，含银敷料被归类于14-10-13项下，这一分类下的产品明确排除了含有纳米材料的产品。这些产品通常被视为以医疗器械功能为主的药械组合产品，尽管历年的文件中并未明确提及这一点，但这一理解隐含在药械组合产品注册相关的通告中，例如2009年的16号通告，尽管该通告现已废止。
带药物涂层的支架、带抗菌涂层的导管、含药避孕套、含药节育环等产品 ，按医疗器械进行注册管理，含抗菌、消炎药品的创口贴、中药外用贴敷类产品等。 按药品进行注册管理。
关于药械组合产品注册有关事宜的通告（2009年第16号已废止）
Medtec发现实际上这一规定与之前2015年公布的含银盐的医疗敷料作为第三类医疗器械管理的原则是一致的。2015年的医疗器械分类规则（微信公众号内回复 分类规则 即可获得）中第六条的规定，当医用敷料有以下情形，按照第三类医疗器械管理，包括：预期具有防组织或器官粘连功能，作为人工皮肤，接触真皮深层或其以下组织受损的创面，用于慢性创面，或者可被人体全部或部分吸收的。由于含银产品的银离子最终以开放性伤口的形式被人体吸收，故按照第三类医疗器械管理，所以也和分类规则中的原则是一致的。
第二部分 伤口愈合情况简介
主要是介绍产品的实际使用，帮助我们理解关于含银敷料的生物学评价的一些要求。
敷料的功能应该具有一系列特点（具体如下），最基本的功能是屏障与保护。皮肤受伤后，敷料需要保持一定的温度和湿度，若伤口有液体渗出，产品应具有一定的液体吸收性和组菌性，容易去除，有助于减轻疼痛。推出这类产品的原因是长期应用能释放活性物质的产品，这也是基于伤口的特点。
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体温调节功能：使伤口保持恒定的温度（37°C）；
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水蒸气透过性：敷料与伤口接触面需保持一定湿度；有类似于皮肤的水分蒸发率；
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液体吸收性：能吸收多余渗出物，有利于引流
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阻菌性：防止微生物、有害微粒及其他有害物质污染伤口，起到屏障作用；
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容易去除、减轻疼痛：移去敷料时不会损伤伤口，容易揭除，不伤肉芽组织，给患者带来较轻的疼痛；
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持粘性、剥离强度：良好的粘附性，有些敷料自身不具有粘附性，需要第二层敷料覆盖。
正常皮肤的解剖结构包括表皮层、真皮层和皮下组织，真皮层下有许多血管和神经。皮肤除了具有屏障与保护功能外，还具备感觉、体温调节、吸收、免疫等功能。伤口虽然位于体表，但如果有一定缺损，对人体影响较大，尤其在面积损伤较大的情况下。伤口在定义上是指外界致伤因子，如外力手术、电烧伤、烫伤等，以及机体内在因素。老年人或生病者，由于机体局部血液循环障碍，在内外双重作用下，可能导致组织损伤或缺损，同时皮肤正常功能受损。
伤口的原因多种多样，各种伤口的病理生理过程也不同，没有一种敷料可以满足所有类型伤口。不同企业会针对伤口愈合过程中的特点研发不同的敷料产品。普通的手术切口，虽然看起来没有组织损失，但术后可能会留下疤痕。烧伤较严重时，皮肤缺损较重，血管和神经暴露，会有大量渗出液期。初期是慢性伤口，可分为几个阶段。刚开始可能存在感染状态，经过炎症渗出期后，毛细血管开始增生，进入肉芽增长期。在伤口愈合前，敷料会大量释放到局部伤口，从而被体内吸收。
正如之前所述，伤口的三个阶段实际上是重叠的，并非截然分开的过程。因此，临床医生可能需要根据经验选择合适的产品。
Medtec开展新型医用敷料的技术发展与应用论坛，历届议题涵盖硅凝胶在先进伤口护理中的应用、静电纺丝技术在创伤敷料等组织修复方面的应用、抗菌材料壳聚糖的生物性研究及在医美行业的应用，来自迈图、东华大学、上海中科新生命等企业和高校大咖开讲，现场人头攒动，集结了许多医疗器械制造商与采购人员，许多企业纷纷来到现场讲解独家产品及解决方案，是展示企业实力的绝佳机会。点击立即报名参展。
在接下来的部分，我将详细阐述含银辅料产品技术审评的关键焦点。申报资料的输出主要遵循2021年第121号公告所规定的五大模块进行。鉴于含银敷料被视为以医疗器械为主的药械组合产品，企业在提交申报资料时，应参考药械组合产品注册的相关指导原则，《以医疗器械作用为主的药械组合产品注册审查指导原则》和《以医疗器械作用为主的药械组合产品中药物定性定量及体外释放研究注册审查指导原则》。
在医疗器械的综述资料中，主要包含以下几个关键部分：首先是产品概述，其中应详细描述产品的原材料，并突出其与同类产品不同的特性，同时确保产品名称的准确性；其次是型号规格的对比表格，这在某些情况下可能需要进行详细的说明。
在产品包装方面，我们有特定的要求，特别是在适用范围和禁忌症方面。在产品研发阶段，参考同类产品或前代产品的情况有助于企业更清晰地定位产品设计，并让审评人员了解产品的具体特点。
以往，产品名称可能简单地称为“银离子敷料”，但如今要求产品的具体化学成分，如硫酸银、磺胺嘧啶银等，应在产品名称中明确体现银的成分，同时也要详细说明敷料的具体成分。
具体名称可参考已经发布的《注输、护理防护器械的通用名称命名指导原则》。含银产品是一类广泛使用的医疗器械，主要用于敷料，例如聚氨酯泡沫、藻酸盐纤维、水胶体油砂等，这些产品都含有不同形式的银成分。银的成分可能包括金属银、磺胺嘧啶银、硫酸银等，形式多样。不同敷料的设计和不同企业的生产工艺会导致含银量有所不同，有的产品可能含银量较高，释放曲线相似，有的则可能迅速达到平台期，有的则可能表现为累积释放。
自2015年起，总局对这类产品提出了关于这类产品适用范围的意见要求。要求增加这一句话：本产品为敷料，仅供外用，所含银盐仅为复合在敷料上增加抗菌功能，抗菌为辅助作用。（内容出自CMDE云课堂2023年审评五部培训）
由于前期已经介绍过多关于申报资料的文章，这里着重介绍不同之处。
在电子申报系统中，对于原材料的控制不够明确，但仍然要求企业对原材料进行严格的质量控制，并提交相关资料。特别地，对于添加了银成分的敷料产品，其风险分析尤为重要，因为银成分虽然具有杀菌作用，但在伤口局部可能表现出细胞毒性，可能会影响伤口的愈合过程。因此，需要对这部分进行细致的产品风险和受益分析。
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YY/T0471.1-2004接触性创面敷料试验方法 第1部分：液体吸收性
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YY/T0471.2-2004接触性创面敷料试验方法 第2部分：透气膜敷料水蒸气透过率
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YY/T0471.3-2004接触性创面敷料试验方法第3部分：阻水性
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YY/T0471.4-2004接触性创面敷料试验方法第4部分：舒适性
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YY/T0471.5-2017接触性创面敷料试验方法第5部分：阻菌性
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YY/T0471.6-2004接触性创面款料试验方法第6部分：气味控制
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以敷料产品为例，其物理性能的评估可参考YY/T 0471标准系列，这些标准主要针对接触性创面敷料，包括液体吸收性、水蒸气过滤性能、过滤率、透过率、浊水性和抗菌性等。在编写技术要求时，应明确说明产品性能，而不仅仅是参考标准。
化学性能：对于银的化学成分，建议以单位面积克重来表示其含量，而非每克的含量，以便于比较不同产品之间的差异。技术要求中还应包括动态释放曲线的制定，这涉及到具体的实验方法。建议采用模拟渗出液的方法，而不是仅使用水作为质量控制的参考，因为这与真正的伤口局部释放存在差异。
无菌和抗菌性能：我们要求在产品技术要求中体现抗菌性能。企业应选择合适的代表性菌种和方法，建议以降低log值表示抗菌性能。如果目标是要达到99.99%，那么在技术要求方面，审评中心还需要关注产品的结构组成和百分比。
原材料信息：应在产品技术要求的第一部分中明确，同时也要说明灭菌方式和有效期。包装材料的选择应根据产品的具体特点来决定，特别是对于其他非固体产品，它们与包装材料之间可能存在相互作用。因此，要求将初包装材料明确到产品技术要求中。
关于敷料方面，山东省医疗器械和药品包装检验研究院已发布了五个相关产品标准，并起草发布了关于敷料模型的标准，这些可以作为参考。
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YY/T1293.1-2016接触性创面數料第1部分：凡士林纱布
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YY/T1293.2-2016接触性创面敷料第2部分：聚氨酯泡沫敷料
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YY/T1293.4-2016接触性创面敷料第4部分：水胶体敷料
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YY/T1293.4-2017接触性创面敷料第5部分：藻酸盐敷料
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YY/T1293.4-2020接触性创面款料第6部分：贻贝黏蛋白敷料
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YY/T 1477.1-2016《接触性创面敷料性能评价用标准试验模型第1部分：评价抗菌活性的体外创面模型》
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YY/T 1477.2-2016《接触性创面敷料性能评价用标准试验模型第2部分：评价促创面愈合性能的动物烫伤模型》
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YY/T 1477.3-2016《接触性创面敷料性能评价用标准试验模型第3部分：评价液体控制性能的体外创面模型》
关于产品检验报告：新法规实施后，这一项可能对企业有利。对于自检的具体要求，药监局在2021年发布的126号文件中有明确说明。
请注意自检需要包含在体系考核报告中。新法规实施后，虽然企业提交了自检报告，但在体系考核后可能会有其他要求。我们要求自检必须包含在体系考核报告中。自检报告模版及要求参见《医疗器械注册自检管理规定（2021年第126号）》（回复 自检报告 即可获得）的要求。对于第三方承检，企业在立卷时需提交检测机构的承检范围。国家认可委发布的认可文件包括检测资质认可附录，以及具体标准中的哪项可以被检测。由于许多检验报告中没有CMA的章，所以必须提交这些文件，以便了解具体检测机构的检测能力。对于境外的则需要GLP资质。
典型性样品选择问题：有时企业提交的资料中提到规格或型号在市场上销售最多，这是对典型性的误解。在产品结构组成、包装材料、灭菌方式和预期用途不同的情况下，需要考虑样本的产品是否能代表典型性。在选择典型性样品时，若申报型号较多，需提交立卷声明。许多企业仅仅说明规格型号能代表产品的安全性、有效性，不说明原因。审评员无法判断典型性，因此必须从各个角度阐述为何是典型性样品。
送检产品应具备典型性，但这并不意味着仅凭一个典型性说明就能说明问题。具体情况进行产品分析，例如，尺寸大小的差异可能是合适的。但是，型号具有很多特殊性，不能随意选择 ABC型号，或者无依据的选择。在选择 aA型号后，需要提交典型性分析。通常我们是按照每一个性能指标分析，送检样品在每个性能中是否具有典型性，一般典型选择工艺实现最难或性能指标最差水平的型号进行。
无论是注册检测还是委托检测，全性能检测都是必须的，不能拼凑。例如，如果申报产品有 ABC 三个型号，选择 A型号作为典型性型号，就需要提交针对 A型号的全新检测报告。如果此时有两项A型号适用，但未检测，而选择了 B型号，那就相当于拼凑。需要注意的是，如果产品需要补检，应委托具有资质的医疗器械检验机构进行。
对于无源医疗器械产品的性能研究，其主要包括对物理、机械、性能、化学性质以及材料表征的考察。尤其是，含银添加剂的表征研究是至关重要的，这要求我们对含银的化学成分及其原材料进行详尽的阐述。例如，银粒子与辅料的结合方式、结合原理以及生产工艺中使用的助剂都应予以明确。在产品最终形成时，还需对银的存在形态、粒径、价态等进行详细说明。
我们注意到，许多企业可能错误地认为检测中的银盐即为大粒径的银，然而根据我们掌握的资料，银化合物实际上也可以以纳米颗粒的形式存在。这种情况下，可能会导致一些重要的区分被忽略，从而影响报告的完整性。如果存在纳米尺寸的颗粒，根据我们当前的要求，需要开展相应的颗粒释放研究，并参考ISO 10993第22部分关于纳米材料的指南，评估产品在临床应用过程中可能存在的毒性风险。虽然银具有抗菌作用，并已应用于多种医疗器械中，但至今没有确凿的临床实验证明其在实际应用中的效果。
2015年，FDA曾就含有抗菌物质的医疗器械产品进行过讨论，当时的讨论摘要中也指出，关于这类产品的临床效果，文献中的结论存在差异，有的认为其有效，有的则认为无效。因此，在引入纳米尺寸的物质时，需考虑评估产品临床应用中颗粒脱落进入人体的毒性风险。在报告这类产品时，必须清楚地阐述诸多问题。例如，美国指南曾提到含银导尿管处于待研究状态，尽管在某些临床情况下可能被使用，但《柳叶刀》杂志几年前的一项大规模临床实验结果显示，含银导尿管与普通导尿管相比并无显著优势，因此并不推荐其使用。
对于含银物质的性能研究，我们需要进一步评价其在敷料表面的均匀分布情况，银离子的产生与释放途径，以及银的释放量及其动力学特性，这些研究结果也需要被提交。选择抗菌有效剂量是关键，不同企业之间的银含量存在较大差异。因此，需要从最低抑菌浓度等多个角度评估抗菌药物的有效性，并选择最低剂量作为依据，同时提交安全阈值分析。含银化学成分不仅包括银离子，还有其他化合物和负电荷基团，因此需要作为一个整体进行研究。
在此，我以磺胺嘧啶银为例进行说明，这是因为它本身作为一种药品受到管理，其使用过程中也可能出现多种不良反应。
在当前的医疗器械评估流程中，生物相容性的评估研究通常作为报告内容提交，而不是必须通过实验来验证。这里着重基于敷料类产品具有吸水特性进行差异性介绍。
这不仅涉及到与皮肤的接触方式，还应考虑到累积接触时间，因为敷料可能会频繁更换。同时，还应考虑银的代谢特性及其潜在的积累效应。例如，如果产品在体内仅停留28天，而银的代谢可能需要更长时间，那么在评估时就需要考虑到产品实际在体内的停留时间。
在评估过程中，不仅应关注产品使用时间是否小于30天，还应考虑活性成分的急性毒性以及生物学实验方法的选择。敷料产品具有特殊性，其对急性及非急性浸提液的吸收能力有所不同。因此，敷料的液体浸提方法需要得到验证，并且要考虑到辅料自身的液体吸收特性。由于医疗器械与人体接触通常是以面积形式进行的，因此需要考虑产品的厚度，并选择最厚的一款进行评估。在相同接触面积的情况下，较厚的产品可能会释放出更多的物质。由于代表性生物学实验的周期较长，因此在选择实验方法时需要慎重考虑。
在进行亚慢性毒性实验时，需要考虑临床最大使用量、接触途径和时间等因素。实验周期较长，因此在实验开始前，需要充分考虑所有方法和剂量，以评估亚慢性毒性的相关问题。
在亚慢性毒性试验中，样品的剂量选择、接触途径和接触时间需要综合考虑。应当首先考虑临床上的最大使用剂量和接触途径，然后评估时间是否能充分说明产品的亚慢性毒性。有些直接按照动物体重选择剂量，但这种方法忽略了人与动物在剂量换算上的差异。由于人体内个体差异较大，而动物相对均一，因此在大多数情况下，需要对动物剂量进行放大处理。放大的原则，CMDE回复如下：
对于试验中出现统计学差异的评价指标，试验报告需明确相关差异是否有生物学意义并提供理由、分析判断相关差异与受试产品的关系，而非仅简单列出具有统计学差异的项目。另外，对于通过植入方式接触受试品的亚慢性毒性试验，需提供植入剂量的确定依据，如，在动物可耐受情况下，推荐样本植入剂量为拟用人体临床剂量的50~100倍。
https://www.cmde.org.cn/splt/ltgxwt/20180913154300403.html
首先，代表性产品族的选择是一个关键点。如果企业自行制定标准，可能会导致理解上的困难。代表性产品族应当是那些对细菌抵抗力最强的产品。当考虑细菌接触面积增加时，不仅细菌数量会增加，细菌种类也会增加。因此，评估时不能仅仅考虑单位面积，而应关注代表性产品组的选择。最大耐受剂量的确认是在辐照灭菌过程中，由于剂量波动范围的不同，因此需要验证最大剂量。在辐照过程中给予大剂量后，是否可以放行产品？
对于最大耐受剂量的确认，需要在辐照后经过有效期阶段的观察，最终确定耐受剂量。这不仅仅是在辐照后产品性能没有改变的情况下，还需要考虑产品的长期稳定性。
产品的储存稳定性和包装设计。对于含有银成分的敷料，其包装并无特定要求，但应主要旨在避光。
在探讨产品的有效期时，我们需要认识到含银化合物与传统高分子材料在老化过程中的特性存在差异。因此，建议企业在进行产品有效期研究时，可以参考药品化学制剂的相关研究，以确定产品的长期稳定性、加速稳定性和可能的影响因素。
我们认识到，活性成分的研发是按照药物的标准进行的，尽管这些产品并未经过正式的药品审批流程上市，但它们的研发目的是为了增强产品的功效。因此，在进行非临床研究时，应当将这些活性成分的研发背景和目的纳入考量，以确保产品的性能研究和稳定性评估能够全面反映其预期用途。
动物实验在生物学评价时具有一定的细胞毒性，需进一步评判伤口愈合的影响。目前动物实验模型存在局限性，主要集中在皮肤缺损、烫伤等部位，慢性伤口较少。在伤口愈合模型中，选择的动物种属，无论是是大鼠还是兔子，伤口愈合机制与人类差别很大。建议选择猪作为代表性模型。
8.生产制造信息
对于原材料要点要求，建议尽量选择具有药用辅料生产资质的供应商。
9.临床评价
早期，制定了含银产品的指导原则，但仅限于征询意见稿。临床部分要求最好能达到优效，目前尚无企业真正实现这一目标。
10.说明书与样稿
需要注意的是，说明书中应避免包含任何促销性语言，且所有声称的产品指标都必须有相应的技术数据作为支撑。特别是在审评敷料产品时，需要明确指出单个产品的使用时长以及累积使用时长。
关于产品的抗菌性能，建议清晰地定义其操作方法和最大使用量。在培训中赵老师提到之前开过的专家研讨会上，关于禁忌症达成了如下共识：
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如果同时使用油性药膏过量，此敷料的作用会被减弱。当进行电生理检查，如心电图（ECG）、脑电图（EEG）时，注意避免将此敷料接触电极或导电凝胶。
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当患者进行核磁共振成像（MIRI）检查时，必须先将此敷料去除。
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含银盐敷料仅为防治创面感染的辅助措施，不能替代创面清洁、清创和全身抗生素的使用。在创面坏死组织未经彻底清创前，建议临床医生慎用：对严重感染创面，创面坏死组织较多，创面脓毒症患者，有可能加重感染，建议临床医生慎用；出现系统性临床感染的情况下，含银盐敷料不能取代全身系统性的治疗或其他适当的抗感染治疗。
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| 类手术切口、无感染风险的浅度创面、痂皮完整干燥且无明显创周炎症反应的深度创面、小面积的新鲜肉芽创面，不宜常规使用含银盐敷料。
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使用含银盐敷料后创面感染控制未达到预期者，应积极从病因学角度分析原因，或寻求新的治疗措施，谨防创面感染进一步加重。
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含银盐敷料为短期使用产品，如长期（>30d）或大面积使用含银盐敷料应慎重，应密切关注是否存在银过敏、局部银沉积、肝肾功能变化等不良反应；必要时监测血清银或尿银水平并进行血液学相关检查，应以防严重毒性不良反应。
- 反复作用可产生耐药性，使用含银敷料需对创面定期行病原微生物调查，以客观评价抗菌效果。
文章来源： 器械研发那些事
