6-临床试验方案在试验过程中经多次修订，提交产品注册时是否需提交历次试验方案、伦理委员会意见、知情同意书？

需提交最终版本的临床试验方案和知情同意书，历次变更的伦理委员会意见。最终版本的临床试验方案，应详细列明历次变更情况；如未列明，则需提交历次变更的临床试验方案。申请人应提供临床试验方案变更理由。

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在注册时，技术评审关注的是方案伦理、知情同意书，并需要提交最终版的临床实验方案和知情同意书。伦理委员会的批件需要提交历次变更的批件，每次修订过程中，如果经过伦理委员会批准，也需要提交。提交的最终版本临床试验方案中，需要列明具体的历次变更情况。若方案中未包含这部分内容，需提交历次变更的临床实验方案，并说明变更理由

6-临床试验方案在试验过程中经多次修订，提交产品注册时是否需提交历次试验方案、伦理委员会意见、知情同意书？

需提交最终版本的临床试验方案和知情同意书，历次变更的伦理委员会意见。最终版本的临床试验方案，应详细列明历次变更情况；如未列明，则需提交历次变更的临床试验方案。申请人应提供临床试验方案变更理由。

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在注册时，技术评审关注的是方案伦理、知情同意书，并需要提交最终版的临床实验方案和知情同意书。伦理委员会的批件需要提交历次变更的批件，每次修订过程中，如果经过伦理委员会批准，也需要提交。提交的最终版本临床试验方案中，需要列明具体的历次变更情况。若方案中未包含这部分内容，需提交历次变更的临床实验方案，并说明变更理由

7-如某产品的临床试验方案中包括可行性试验和确证性试验，试验结束后，是否可将可行性试验和确证性临床试验的结果合并统计？

这个问题非常明确，不建议大家这样做。可行性实验的研究目的与确证性实验不同，它主要评估受试者的安全性和使用情况，初步评估器械性能等，为确证性实验提供必要的临床实验设计参考信息。因此，他们在临床实验目的上完全不同。在临床实验结果统计中，不建议大家进行合并统计，而是需要按照预先方案设计的统计分析原则进行。

可行性试验可初步评估产品的安全性和性能，为确证性试验设计提供信息，其与确证性临床试验的目的不同。试验结果的统计，应遵循预先规定的统计分析计划；不建议在试验结束后，将可行性试验和确证性临床试验结果合并统计。

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8-产品是否可以使用前代产品的临床实验数据？

《决策是否开展医疗器械临床试验技术指导原则》已明确说明。若产品临床推荐路径为同品种，可使用潜在产品的临床试验数据作为该类产品的安全有效性的支持性资料。若这类产品的临床试验评价推荐路径为临床试验，则需要需参照导则，导则中列出了一部分免于开展临床实验的情形。例如，若申报产品中有潜在产品已开展临床试验，可与前代产品详细比对，比对与前代产品之间的设计差异，以判断差异是否会对临床使用产生影响。若再结合非临床说明，可证明申报产品与潜在产品的差异不大，不会影响临床使用。在这种情况下，可以通过前代产品的临床实验数据作为自身数据进行注册申报。同时，决策指导原则中提到，对于非高风险产品，如新型设计，可能需要进行临床试验。

9-基于深度学习的计算机辅助决策产品临床试验设计类型如何考虑？

对患者是否患有目标疾病，从而对患者的分诊转诊提供辅助决策建议的产品:

• –该类产品不给出具体病变情况，且无论辅助分诊结果为阴性、阳性，均需专业医师再一次对患者影像进行评阅

• –可以考虑采用单组目标值设计

• –主要评价指标可考虑产品辅助分诊结果的诊断准确度指标(如敏感度、特异度等，通常为患者水平)。

对目标疾病的病变病灶进行辅助检测的产品：

• 临床试验建议采用对照设计

• 试验组为医师与申报产品共同检测，对照组为传统检测诊断方法（如临床医师的阅片/综合诊断）

• 主要评价指标考虑诊断准确度指标（如敏感度、特异度、AFROC曲线、检出率等，一般灵敏度考虑病灶病变水平，特异度考虑患者水平）

• 建议考虑优效性设计

10-颅内药物涂层球囊扩张导管临床试验时是否可以选择单组目标值设计？

单组目标值设计的实质是将主要评价指标的试验结果与已有临床数据进行比较，以评价试验器械的有效性/安全性。与平行对照试验相比，单组试验的固有偏倚是非同期对照偏倚，由于时间上的不同步，可能引起选择偏倚、混杂偏倚、测量偏倚和评价偏倚等。

由于没有设置对照组，单组目标值设计的临床试验无法确证试验器械的优效、等效或非劣效，仅能确证试验器械的有效性/安全性达到专业领域内公认的最低标准。当试验器械技术比较成熟且对其适用疾病有较为深刻的了解时，或者当设置对照在客观上不可行时（例如试验器械与现有治疗方法的风险受益过于悬殊，设置对照在伦理上不可行；又如现有治疗方法因客观条件限制不具有可行性等），方可考虑采用单组目标值设计。 

根据颅内药物涂层球囊扩张导管的技术发展和临床应用现状，不符合单组目标值设计的基本原则，建议选择RCT试验设计进行临床试验。

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11-何种情况适合单目标值设计？

单组目标值设计适用于有限范围内的医疗器械产品，在以下两种情况下，可以考虑采用单组目标值设计：

(1)当试验器械技术比较成熟且对其适用疾病有较为深刻的了解时。例如CT影像肺炎分诊软件、术中膜式氧合器、治疗房颤的射频消融导管。

尽管属于高风险产品，但该疗法已得到广泛认可。此时，我们需要通过临床实验来确认不同企业生产的产品在临床使用和安全性能方面的差异。

（2）当设置对照在客观上不可行时（较为少见）。例如试验器械与现有治疗方法的风险受益过于悬殊，设置对照在伦理上不可行：又如现有治疗方法因客观条件限制不具有有可行性等。

单组目标值实验无法证明等效、非劣效或优效，仅能证明产品达标。目标值是专业领域内公认的最低标准，包括客观性标准和性能目标。客观性标准得到广泛认可，而性能目标相对公认性不足。

12-外周药物涂层球囊导管临床试验的主要研究终点应如何选择？

目前，建议外周药物涂层球囊导管的临床试验主要研究终点包括主要有效性终点和主要安全性终点。主要有效性终点建议选择复合终点，包括术后12个月临床驱动的靶病变血运重建率和多普勒超声诊断的再狭窄率。主要安全性终点亦建议选择复合终点，包括30天全因死亡以及术后12个月病变肢体的截肢发生率和临床驱动的靶血管重建率（TVR）。

CMDE审评三部

主要考虑安全性和有效性的终点选择。对于有效性的终点，我们建议大家设置复合作用。12个月靶病变的一期通畅率包括术后12个月时没有临床驱动的靶病变、血液重建率以及未超声诊断下的再狭窄率。这是主要评价有效性指标的推荐。主要安全性指标建议大家选择复合重点，包括30天的全因死亡率、术后12个月的病变以及及肢体截肢的发生率等。请注意这里是12个月。

申报产品与对比器械具有相同的适用范围，且对比器械为境内已上市产品。

医疗器械的适用范围及临床使用信息是确保其安全性和有效性的重要组成部分。适用范围定义了医疗器械预期使用的临床情境，包括预防、诊断、缓解、治疗或监护的疾病或症状，以及适用的患者人群、部位、接触方式和时间等。临床使用信息则涵盖了使用方法、禁忌证、警告和预防措施等。

需要比较申报产品与已上市对比器械的适用范围和临床使用信息，从多个维度进行识别和阐述差异，并科学评价二者是否相同。例如，若两者在适应证、使用人群、部位、使用条件等方面存在显著差异，可能会导致临床安全有效性的显著差异，从而判定适用范围不同。

然而，即使存在适应证等差异，如果差异不会引起临床安全有效性的显著差异，例如两种器械虽适应证不同，但对于产品的使用，不同的适应证之间具有同质性，则可认为二者具有相同的适用范围。

例如，常规设计的非骨水泥固定髋关节假体，适用范围可描述为“作为非骨水泥型髋关节假体，适用于具有髋关节置换术适应证的骨骼成熟患者的髋关节置换，以恢复关节功能，缓解疼痛”。该类产品的适应证可包括原发性退变性髋关节骨关节炎、股骨头缺血性坏死进入第IV期、类风湿性关节炎或强直性脊柱炎等全身疾病累及髋关节、髋部创伤后骨关节炎，均为髋关节置换术的适应证，从髋关节置换适用性的角度，具有同质性。当申报产品与对比器械均在上述适应证的范围内，但二者存在差异时，注册申请人可经充分论证，证明申报产品与对比器械在适应证存在差异的情形下，具有相同的适用范围。”

医疗器械临床评价等同性论证技术指导原则

• 对照品的器械预期用途应与申报器械一致。

• 适应证存在巨大差异时，应考虑不作为对比器械。

1.若申报产品结合了来自多个对比器械的设计特征，在申报产品与多个对比器械具有相同适用范围的前提下，若不同的设计特征在申报产品中组合时不会相互影响，或不同设计特征的组合分别与多个对比医疗器械相比，没有引起不同的安全性有效性问题；2.若申报产品结合了多个对比医疗器械的适用范围，在申报产品与多个对比器械具有相同适用范围的前提下，若不同的适用范围在申报产品中组合时不会相互影响，或不同适用范围的组合分别与多个对比医疗器械相比，没有引起不同的安全性有效性问题。

医疗器械临床评价等同性论证技术指导原则

在选择等同性器械时，建议选择适用范围相同、技术特征或生物学特性相同或相似的产品进行临床评价。对于具有集成功能的产品，如果同品种产品无法完全匹配，可以选择部分可比器械作为补充。在选择等效器械时，虽然可以选择多个同品种产品，但从等效性论证的严谨性、推动性和效率角度考虑，建议不要过多选择，而应根据产品自身特点，选择最为相似的产品作为主要同品种进行临床评价。

在特殊情况下，例如某些复合功能器械，如急救类组合产品，整合了呼吸机、超声、注射泵等功能，这些功能集成不会对产品性能和临床使用产生影响。在这种情况下，可以选择单独的呼吸机、超声产品和注射泵等进行比对。这是一个特殊情况，我们建议简化等效性论证过程，尽量选择最相似的产品作为同品种进行比对。

在比对过程中，我们需要考虑如何与市场上现有产品进行比对以及差异性论证。指导原则中提出了一些总领性要求，包括适用范围、适应症、适用人群、适用部位、与人体接触方式、时间、应用疾病的严重程度或阶段等方面的比对。

技术特征的比对包括工作原理、作用机理、产品的具体性能要求和生物学特性等。对于发现的差异，需提交设计验证的确认资料，如台架实验、动物实验、临床试验甚至尸体实验等，以证明差异不会对产品的安全性和有效性产生不利影响。同时2023年发布了8部指导原则。

• 国家药监局器审中心关于发布电子内窥镜同品种临床评价注册审查指导原则的通告（2023年第35号）
• 国家药监局器审中心关于发布牙科种植体系系统同品种临床评价注册审查指导原则的通告（2023年第32号）
• 国家药监局器审中心关于发布正电子发射/射线计算机断层成像系统同品种临床评价注册审查指导原则的通告（2023年第31号）
• 国家药监局器审中心关于发布医用X射线诊断设备（第三类）同品种临床评价注册审查指导原则的通告（2023年第30号）
• 国家药监局器审中心关于发布血液透析浓缩物临床评价注册审查指导原则的通告（2023年第29号）发布时间：2023-08-04
• 国家药监局器审中心关于发布激光治疗设备同品种临床评价注册审查指导原则的通告（2023年第28号）
• 国家药监局器审中心关于发布髋关节假体同品种临床评价注册审查指导原则的通告（2023年第27号）
• 国家药监局器审中心关于发布呼吸机同品种临床评价注册审查指导原则的通告（2023年第21号）发布时间：2023.07.14

3-激光治疗设备如何通过同品种比对开展临床评价？

适用于于减少人体毛发、减轻皱纹、用于色素增加性皮肤病与皮肤血管性疾病的治疗以及用于瘢痕治疗的激光治疗设备（分类编码为09-03-01，管理类别为三类）。不包括皮秒激光治疗设备。 优先选择与申报产品适用范围相同、技术特征相似的激光治疗设备作为同品种医疗器械，必要时可选用多个同品种产品作为同品种医疗器械。 比对内容包括适用范围、技术特征等的比对。其中，技术特征的比对包括结构组成、激光输出波长及激光器类型、作用机理、激光器输出特性、激光性能参数（激光输出方式、激光输出波形图及脉冲图、各激光输出方式的性能参数、点阵模式）、软件等。

差异性评价包括以下几个方面：

相同的适用范围：如涉及人体部位应在相同的部位，以“一个主机+一个治疗手具”为单位。

同品种器械性能参数可涵盖申报产品：

若申报产品的最小剂量（最小能量或者最小输出功率）低于同品种医疗器械，且其他性能参数基本一致；

若申报产品的最大剂量（最大能量或者最大输出功率）高于同品种医疗器械，且其他性能参数基本一致；

若申报产品性能参数（如脉宽、重复频率、脉冲串内脉冲个数等）与同品种医疗器械存在明显差异。

支持性证据：离体组织试验、动物试验等。

4-呼吸机如何通过同品种比对开展临床评价？

适用于治疗呼吸机、急救和转运用呼吸机、高频振荡呼吸机等用于生命支持的呼吸机产品，也适用于用于生命支持的无创呼吸机。带有深度学习参数计算/优化或生理闭环控制功能的呼吸治疗产品、高频喷射呼吸机等不适用 同品种器械宜优先选择与申报产品适用范围相同、技术特征相似的设备，必要时可选用多个同品种器械。 比对内容包括适用范围、技术特征等的比对。其中，技术特征的比对包括基本原理、结构组成、性能要求（通气功能、控制参数、监测参数、报警及其他参数等）、软件核心功能。 等同性判定：实测波形对比证明通气波形的等同；报警参数的差异可提供临床指南、专家共识、临床文献等。

基于真实世界数据形成的真实世界证据可支持医疗器械全生命周期临床评价，涵盖上市前临床评价及上市后临床评价。根据2024年发布的《医疗器械真实世界研究设计和统计分析注册审查指导原则（2024年第3号）》（回复 真实世界 即可获得）中对真实世界数据的描述：在当前发展阶段，真实世界证据在医疗器械临床评价中，主要作为已有临床证据的补充。

《真实世界数据用于医疗器械临床评价技术指导原则（试行）（2020年第77号）》（回复 真实世界 即可获得）中详细介绍了真实世界数据用于临床评价的常见情形：

• 一）在同品种临床评价路径中提供临床证据

• （二）用于支持产品注册，作为已有证据的补充

• （三）临床急需进口器械在国内特许使用中产生的真实世界数据，可用于支持产品注册，作为已有证据的补充

• （四）作为单组试验的外部对照

• （五）为单组目标值的构建提供临床数据

• （六）支持适用范围、适应症、禁忌症的修改

• （七）支持在说明书中修改产品的临床价值

• （八）支持附带条件批准产品的上市后研究

• （九）用于高风险植入物等医疗器械的远期安全性和/或有效性评估

• （十）用于治疗罕见病的医疗器械全生命周期临床评价，加快其上市进程，满足患者需求

• （十一）上市后监测

前5条为上市前的真实世界数据应用，6-10为上市后的应用情况。真实世界数据在注册申报时如何应用？需要注意以下几点：

首先，要强调的是，应该是合法使用获得的真实识别数据。在国家法规框架下，医疗器械产品不允许超适用范围使用。若超适用范围使用，获得的部分真实世界数据作为注册申报资料，在注册申报合法性问题上存在问题，我们不认可这一点。当然，在符合当地法规要求的境外使用，所获得的真实世界数据合法性应该没有问题。其次，要注意的是，目前真实世界数据依据产品批准情况和审批经验，更多地是作为已有临床证据的补充，以支持中国上市后的申报。真实世界数据来源广泛，包括医院病历系统的数据、登记研究数据、患者自测数据、穿戴类电子设备获取的数据、产品维修、运输、保养等方面的数据，这些都可能作为真实世界数据使用。在这种情况下，对数据有一定要求，不能随意拿回来就作为注册使用数据。这需要严格的数据采集和系统处理过程，进行科学统计分析和多维度结果评价，提高真实世界数据质量。评价主要包括数据相关性、可靠性等方面，具体包括代表性、数据完整性、准确性、真实性、一致性和可重复性等。

第四部分：其他问题

1-临床试验数据库递交的问题

临床试验数据库提交指导原则已发布多年，通过临床试验数据库的审核和数据复核工作，明显观察到数据库的整体质量在不断提升，但仍然存在一些不可避免的问题。在临床试验数据复核过程中，需与统计人员保持及时且有效的沟通。

如前所述，境外临床试验的数据提交也需包括数据库，但由于数据收集和说明性文件的要求可能与现行指导原则在形式和格式上不完全一致，审评的处理方式并非一成不变。指导原则中规定的提交内容应包括原始数据库、分析数据库、说明性文献和程序代码四个部分。尽管境外临床试验数据库已包含这些内容，但还需提供一份说明性文件，明确指出这些内容所在的资料部分，对此审评也是接受的。然而，在提交境外临床试验数据时，可能会出现一些问题，例如在翻译过程中变量名的修改，或在程序代码中添加必要的中文标注，这可能会不小心改变代码内容，因此需要特别注意。

除此之外，还遇到了其他问题，如程序代码中缺少引用的宏文件、个别程序代码错误，以及变量名称或数据集名称与程序代码和实际数据库中的名称不匹配等。我们建议在提交数据库前进行相应的修改。请相关工作人员在本地计算机上复核整个流程，确保能够成功运行。如果本地运行成功，将大幅减少后续沟通和修改的工作量，提高审批效率，缩短注册周期。

2-上市后的注册证中需要完成的研究，是否需要符合GCP的要求？

这种情况可以分为两类。首先，对于上市前临床试验方案中规定的5年随访，某些产品的指导原则已明确指出需要进行5年随访。在注册时，可以提交12个月的数据以满足注册要求。如果产品符合注册条件，可以先行上市，随后在上市后的随访期内继续收集数据，并最终提交5年的随访结果。这些要求通常已在产品的临床试验方案中明确规定，需要按照方案要求继续完成上市后的随访工作，且这些随访研究应符合GCP（良好临床实践）要求。

在其他情况下，例如，会要求关注产品上市后的安全性结果，这要求企业在产品上市后收集相关数据，包括不良事件等信息。技术审评未对上市后研究设定严格的GCP合规要求，企业根据产品的具体情况和公司的实际能力，制定研究方案即可。这样可以确保数据的可靠性，同时也有助于保护患者的安全和权益。

结束语：在本次讨论中，我们深入探讨了临床试验及同品种对比技术审评中的问题、真实世界数据应用的问题以及数据提交及注册证备注信息处理的问题，也对于具体问题给出了相应的解决方案，希望对大家有所帮助。

文章来源：Endolee 器械研发那些事