1、我公司研发的基因突变测序试剂市场上无上市同类产品，且金标也是测序，该如何选择临床参比方法，当与参比方法结果不同时该如何评价？

A：测序金标准是指第一代Sanger测序，如果产品是第一代测序，对比方法可选二代测序，如果是第二代或第三代测序产品，参比方法可选择第一代测序技术，不一致样本可用PCR方法做最终确认，如果没有相关PCR产品，则只需对不一致结果进行分析说明就可以了

Q2、IVD三类  基因分型的临床试验包含一致性评价和药物有效性，使用剩余样本，能不能一致性评价使用免知情，药物使用知情同意，这种操作可行吗？

A：伴随诊断产品才需要跟踪药物疗效，对于已经明确基因与药物对应关系的产品（如CYP氯吡格雷和华法林等专家共识多态性位点）临床只用做一致性分析，回顾性样本可以免知情

Q3、1.国内尚无同类产品的话，文献资料能否作为临床意义的主要证明材料提交，辅助测序比对实验来证明临床意义？细菌药敏试验和人体根除用药实验可否不做？2.如何证明菌种感染，用现有已上市核酸试剂盒检测可不可行？还是需要用金标准去做筛选？3.注册要求检测的最低检测限现在一般为多少，最低检测限耐药突变比例为5-10%是否可以？4.如果无法获得突变耐药标准菌株，设置参考品时用野生菌种加突变质粒还是用临床分离菌株？

A：新研制试剂的临床意义可以通过提供文献资料提交，但是必须要在临床试验中得确认，测序只能代表检测结果的准确性，不能代表临床意义，细菌药敏试验和人体根除用药实验需要知道具体产品才能初步确认，证明菌种感染感染可以用已上市核酸检测试剂确认，同时参考临床诊断结果（临床表现、血清学诊断）进行确认，用临床金标准“培养法”也可以进行确认。若没有相应行业标准，试剂最低检测限是企业自己决定。药监局要求突变耐药标准菌株最好从临床分离获得，不建议使用质粒。

Q4、1.临床统计分析必须有统计公司参与吗？可否由研究者分工授权完成？2.关闭中心函，可以机构和伦理写在一起吗？需要机构和伦理都签字吗？

A：医疗器械临床试验质量管理规范（GCP）中没有对统计人员资质进行限定，但统计是一门专业的学科，在自身不具备相应的统计能力时，建议由专业的统计公司参与临床统计分析。

关于关闭中心函，主要目的是为了告知机构和伦理本项目已按照要求结题，后续在该中心无其它事项。一般来说，关中心函由PI签字确认即可，分别递交给机构和伦理，具体的要求，建议提前咨询机构和伦理的要求。

Q5、编写临床实验方案都有哪些要求，临床实验的样品、数据需要多少合适？

A：临床试验方案是按照GCP要求，参考《医疗器械临床试验设计指导原则》，依据相关器械的其它文件（如相关标准化组织、医疗器械审评机构发布的文件）进行编写的，具体要求需参考相应文件执行。临床试验样品数量没有明确的规定需要多少，对于非耗材类的医疗器械，可以结合具体临床试验机构的数量、科室以及入组进度进行考量。例如激光手术设备，在3家临床试验机构开展，可以每家临床试验机构准备一台设备，如果考虑病人量比较大，存在同时使用设备的情况，也可以每家临床试验机构准备多台设备。对于耗材类的医疗器械，临床试验的样本可以结合临床方案中设定的病例数、每个人需要使用的数量进行预估。关于数据量，需结合统计学计算和相关标准化组织、医疗器械审评机构发布的文件进行综合考量。

6、本公司拟注册产品电子经皮肾硬镜、电子输尿管硬镜现需开展临床试验，产品信息如下：

电子经皮肾硬镜（硬性内窥镜，非软镜）：

 分类：06-14-03  监管类别：Ⅲ

     预期用途：本产品与本公司图像处理装置配合使用，用于肾脏的观察成像。

     电子输尿管硬镜（硬性内窥镜，非软镜）：

     分类：06-14-03  监管类别：Ⅲ

     预期用途：本产品与本公司图像处理装置配合使用，用于输尿管疾患的检查、诊断和治疗。

请问：①    请问对于电子内窥镜类产品，有效性评价指标应如何确定？如下设置是否合理？

主要评价指标：图像优良率；次要评价指标：送水通畅程度、操作是否方便、按压自如程度的现象；性能指标：外观、观察雾层的程度、操作者操作内镜的感觉。

②请问在《医疗器械临床试验设计指导原则》中附录2 样本量估算公式举例（三）非劣效试验中的样本量估算公式应如何选取？能否详细举例说明？

A：回复①：电子内窥镜类产品，图像质量是临床中关注的重点内容，可以考虑将图像质量作为主要评价指标，同时应该关注操作性能。需注意图像质量是主观评价指标，如何控制主观评价偏倚应在临床方案设计中进行考量。

回复②：关于样本量计算公式，临床试验设计指导原则中有具体的描述，给出了公式中每一个字母代表的含义，建议再看一下。

Q7、如果受试者的检查大部分和医院入院检查一样，方案设计的时候可以把这部分内容设计成免检项目吗？

A：临床方案设计是基于验证自身产品的有效性和安全性进行设置的。如果临床方案设计中受试者筛选入组以及安全性指标中需要用到受试者的入院检查，则应该考虑免费给受试者检查。如果根据项目的情况，由于客观原因，患者的检查项目在签署知情前完成，则可以在临床试验方案中规定接受知情签署前的检查结果，但需注意检查结果的时效性。

Q8、临床试验例数计算的时候，界值可以取到10甚至更高吗？

A：无论优效性试验、等效性试验或非劣效性试验，要从临床意义上确认试验器械的疗效/安全性，均需要在试验设计阶段制定界值并在方案中阐明。例如，与安慰剂对照，需设定优效界值，此时需要论述试验组比对照组优效10%是否具有临床意义。同样的道理，非劣效界值，也需要结合临床意义去考量，不同的产品临床要求会有区别。如果没有明确的标准，可以参考文献的建议进行取值。关于率指标非劣效界值，有文献建议界值δ取10%左右或取阳性对照组有效率的10%。关于均值非劣效界值，有文献建议取平均值的1/5-1/10或标准差的1/5-1/2。

Q9、同类产品对比通常是否只需要对方的注册证、产品技术要求、说明书和相关的临床文献？前三者需要对方厂家的盖章吗？有没有官方的正常获取途径？

A：答：A. 同品种对比通常只需要注册证，产品技术要求，说明书和相关的临床数据。

但是如果16项对比表中对产品安全性有效性有较大影响的项目，在这些资料中没有，是需要其他资料用来支撑对比的。例如无源产品的工艺中小分子和助剂的添加，或者说重要的工艺过程……

如果提交了注册证或完整的产品技术要求，需要取得对照产品企业的授权书。注册证信息可以在国家局或各省局网站上查询，产品技术要求属于企业技术资料，部分省局有公布性能指标部分，如北京市局,广东省局，性能指标和说明书在部分省市可以通过申请公开的渠道获得。

Q10、怎样承认国外临床试验（clinical trial）？

A：答：境外临床试验资料包括：临床试验方案、伦理意见、临床试验报告。临床试验报告应包含对完整临床试验数据的分析及结论。
 
不同临床评价路径下提交境外临床试验数据的情况：
     对比评价——针对差异性在国外注册或非注册用，满足要求的临床数据
     对比评价——针对某一差异点在国外设计临床试验
     临床试验——补充临床试验可在中国境内或境外开展；补充试验数据与原境外试验数据综合评价。
 
 根据接受医疗器械境外临床试验数据技术指导原则，境外临床数据予以接受的必要条件有3个：
1.伦理原则——遵循《世界医学大会赫尔辛基宣言》确定的伦理准则。申请人同时需说明采用的临床试验开展所在国家（地区）的伦理、法律、法规所制定的规范和标准，或国际规范和标准。伦理意见不拘泥于形式。
2.依法原则——若临床试验所符合的临床试验质量管理文件与《医疗器械临床试验质量管理规范》（GCP）有差异，应详细说明差异内容，并充分证明差异内容不影响研究结果的真实性、科学性、可靠性及可追溯性，且能够保障受试者权益。申请人及临床试验机构应接受国家食品药品监督管理总局的监督检查。
3.科学原则——临床试验数据应真实、科学、可靠、可追溯，申请人应提供完整的试验数据，不得筛选。
在必要条件的基础上要考虑相关的影响因素：
•      技术审评要求的差异
•      受试人群差异
•      临床试验条件差异

Q11、免临床目录外的同品种比对的重点内容

A：答：同品种对比的重点内容有以下5个方面：
A. 同品种的确定——从原理上、性能指标、临床应用范围等方面进行确认。
B. 差异对比——包括但不仅限于临床评价指导原则中列出的16项对比指标。
C. 差异说明——可以通过非临床数据或临床临床数据进行差异性分析。
D. 文献检索——包括文献检索策略和文献检索报告
E. 文献分析——对与设备相关临床应用的指征和指标进行分析归纳总结。

Q12、同品种对比，需要哪些证明？需要对方的授权吗？

A：同品种对比所需要的证明包括申报产品的和对照产品的。

  申报产品的证明文件一般包括：非临床和临床证据。（不需要授权）

  对照产品的证明文件包括注册证信息，产品技术要求，说明书和临床文献。（非公开渠道获取的对照产品证明文件是需要授权书的）

来源：致众医疗器械资讯