前言

药械组合产品系指由药品与医疗器械共同组成，并作为一个单一实体生产的产品。该类产品比较复杂，容易造成药品、医疗器械交叉申报。国家为此专门出台了相应的指导方案对这类产品进行针对性监管。
对于该类产品的监管最早可追溯到2002年8月发布的《关于规范磁疗和含药医疗器械产品监督管理的通知》，随后于2004年4月颁布了《关于药品和医疗器械相结合产品注册管理有关问题的通知》对药械组合的注册进行规范。2009年11月发布了《关于药械组合产品注册有关事宜的通告》（2009年第16号）后，2004年版通告被废止，目前药械注册主要参考2009年版通告。下面我们将以09版通告为基础对药械注册流程及注意事项进行介绍。 一、药械组合注册流程
根据2009年版通告，以药品作用为主的药械组合产品，需申报药品注册；以医疗器械作用为主的药械组合产品，需申报医疗器械注册。该通告指出，带药物涂层的支架、带抗菌涂层的导管、含药避孕套、含药节育环等产品，按医疗器械进行注册管理，含抗菌、消炎药品的创口贴、中药外用贴敷类产品等按药品进行注册管理。根据该通告，药械组合产品审批流程大致如下：
1、审批资料准备

以药品作用为主的药械组合产品，需申报药品注册，按药品注册进行审批资料准备；以医疗器械作用为主的药械组合产品，需申报医疗器械注册，按医疗器械注册进行审批资料准备。
2、产品属性界定
拟申报注册的药械组合产品，如该类产品尚未在中国获准上市，申请人应当在申报注册前，向国家食品药品监督管理局行政受理服务中心申请产品属性界定，报送该产品拟按照药品或者医疗器械申报注册的说明及相关支持性资料。国家食品药品监督管理局行政受理服务中心会同药品审评中心、医疗器械技术审评中心组成药械组合产品属性审定专家组，负责审定药械组合产品作为药品或者医疗器械申报的属性，并在收到申请资料之日起20个工作日内，提出属性界定的意见，书面通知申请人。
3、药品注册/器械注册
申请人根据产品审定的属性，向国家食品药品监督管理局申报药品或医疗器械注册申请，并在申请表中注明“药械组合产品”。以药品作用为主的药械组合产品，申报药品注册，由药审中心牵头审评；以医疗器械作用为主的药械组合产品，申报医疗器械注册，由器审中心牵头审评。需要联合审评的药械组合产品，注册申报资料中相应部分由牵头审评中心转交协作审评中心同步进行审评。

国家食品药品监督管理局药品审评中心与医疗器械技术审评中心目前建立了协调机制。按照药品申报注册的药械组合产品由药品审评中心牵头进行审评，需要联合审评的，注册申报资料中医疗器械部分转交医疗器械技术审评中心同步进行审评；按照医疗器械注册申报的药械组合产品由医疗器械技术审评中心牵头进行审评，需要联合审评的，注册申报资料中药品部分转交药品审评中心同步进行审评。双方分别完成审评工作，并出具审评结论，由牵头单位进行汇总并做出总体评价，出具审评结论后转入国家食品药品监督管理局相应业务司进行行政审批。图1总结了注册审批流程，表1为药械组合产品注册时所需资料。       

注：首次进口的药械组合产品，未获出口国（地区）批准上市的，以及药械组合产品中所含药品未获我国注册或未获生产国（地区）批准上市的，均不予受理。 

二、药械组合界定流程

由于药械产品的组成成分和组合形式多样，对产品属性界定带来了一定的挑战，申请人很难准确把握产品的分类并根据分类准备合适的注册资料。国家局2009年建立了药械组合产品界定机制，受理中心收到申请人的属性界定申请后，组织相关单位进行界定，并将界定结果以书面通知的方式告知申请人；2015年制订了《药械组合产品属性界定工作程序》；2016年，将原有操作程序中由受理中心牵头，函询药品化妆品注册管理司、医疗器械注册管理司和药品审评中心、医疗器械技术审评中心四方意见，若各方意见存在分歧，受理中心组织各方召开产品属性界定会议投票决定产品属性的界定机制，简化为受理中心牵头，函询药审中心和器审中心，当两个审评中心意见不一致时，直接进入专家会议决定的流程。
2016年药械组合产品属性界定程序的改进，减少了中间环节，缩短了出具界定结果所需的时间周期，提高了界定的效率。2019年，药械组合产品属性界定工作改由局医疗器械标准管理研究所（医疗器械标准管理中心）承担。产品界定具体操作流程如下：
1、申请方式
申请人通过中国食品药品检定研究院（国家药品监督管理局医疗器械标准管理中心）网站（网址：http://www.nifdc.org.cn/）进入“医疗器械标准管理研究所”二级网站（网址：http://www.nifdc.org.cn/qxbgzx/CL0482/），点击进入“药械组合产品属性界定信息系统”，填写《药械组合产品属性界定申请表》，并上传其他申请资料。

2、申请资料要求包括：药械组合产品属性界定申请表和支持性材料

3、申请状态和结果查询

申请人登陆“药械组合产品属性界定信息系统”即可查询申请状态和结果。下表总结了一些典型的药械组合产品属性界定结果，供有需要的人士参考。

三、药械组合产品属性界定资料中的常见问题

尽管国家局器审中心明确提出了药械组合产品属性界定申请资料清单，并在多次对外交流培训中进行宣讲，但申请人提交的属性界定申报资料中仍存在以下几个常见问题：
1、提交的产品基本信息不完整
对于首次进口的药械组合产品，需明确产品是否获出口国（地区）批准上市，申请资料中需明确产品的组成及各组件（分）的用途、产品示意图等，拟采用的产品使用说明书及标签；对于组合产品中的药品部分，需明确药品的名称、供应商、是否具有在我国注册或生产国（地区）批准上市的证明文件，在组合产品中使用时与其作为药品单独上市时在预期用途/适应证、接触途径、剂量、禁忌症等方面存在的差异等；对于组合产品中的器械部分，需明确器械的结构组成，若单独已作为医疗器械上市，需提交上市证明文件，以及在组合产品中使用时与其作为医疗器械单独上市时在预期用途/适用范围、性能要求等方面存在的差异等。
2、药械组合产品的立题依据不充分
申请人在研发早期充分考虑药械组合产品的立题依据。以含药器械为例，在医疗器械中的添加使用药物等活性成分，建议论证添加活性成分的立题依据是否合理，不鼓励在器械上盲目添加活性成分。含药器械的研发、生产企业多为医疗器械科研机构或制造企业，常缺乏药学相关专业的技术人员，在开发药械组合产品时应更为慎重。
3、产品作用机理及主要作用方式缺乏支持资料
申请人在属性界定申请资料中应该提交支持资料论证产品的作用机理及主要作用方式。部分申请人在申请资料中提出产品中所含成分不具有活性，但未能提交充分的支持资料予以证明所述观点。2013年，国家局部署开展贴敷类医疗器械注册专项检查工作，明确含有化学成分、中药材（或天然植物）及其提取物的贴敷类产品，无论药典是否收载，或者是否属于药食同源，如所添加成分发挥药理作用的，不能按照医疗器械审批。
4、未明确产品中药品部分和器械部分的组合方式及产品的使用方法或步骤
申请人需在属性界定申请资料中明确产品中药品部分和器械部分的组合方式，以及产品的使用方法或使用步骤，以便判断产品是否符合药械组合产品的定义。例如，申请界定的含抗凝剂血液成分分离器械，根据其说明书中的产品使用方法，该产品中抗凝剂由药品公司生产和供应，是个单独的灭菌包装，与血液成分分离器械打包放在一个套装内，在使用时用注射器抽取抗凝剂预充至分离器械。上述情形不符合我国药械组合产品的定义，因此该产品界定结果为不属于药械组合产品，应分别申报。 结语 随着科学技术的发展，会出现更多创新型组合产品不断刷新现有药械组合产品的概念，如数字化药物、组织工程医疗产品等。面对创新型组合产品的不断涌现，以及鉴于药品和医疗器械在质量体系、检测、申报要求和上市后监管等各方面存在较大差异，为减轻申请负担，申请人应该在该类产品研发早期阶段与监管机构进行沟通咨询和讨论产品属性界定，避免出现后期的注册路径和申报资料准备的不合规，不仅浪费企业资源而且影响产品上市。 

来源：思宇医械观察